“超级真菌”耳念珠菌是一种新发的多重耐药性病原真菌，近几年在全球快速传播和流行，已成为严重的公共卫生问题。新冠疫情政策调整后，我国临床上的耳念珠菌感染病例数量快速上升，更值得关注的是，多个地区出现暴发性感染事件。最近，复旦大学黄广华课题组研究发现，耳念珠菌感染宿主时能快速进化出一种高致病性的多细胞形态。这种多细胞聚集形态富集于脑组织，可能是临床上耳念珠菌血液感染难以治疗的重要原因之一。
真菌感染是全球面临的严重健康和公共卫生问题。据估计，全球每年死于真菌疾病的总人数达到375万，其中念珠菌感染导致的死亡人数达到99.5万。耳念珠菌是一种病原真菌新物种，属于念珠菌。2009年日本科学家首次从一位70岁的妇女耳道分泌物中分离得到该真菌病原体。2018年复旦大学黄广华教授和北京大学王辉教授首次报道中国耳念珠菌感染病例。
耳念珠菌通常难以鉴定，并具有传染性强、多重耐药性、免疫逃逸能力强和血液感染病死率高等特征，因此被称为“超级真菌”，受到全球的关注。近年来，耳念珠菌在全球快速传播，已席卷了全球六个大洲至少50个国家或地区，并常导致医院暴发性感染事件的发生。我国已公开报道312例耳念珠菌感染或定植病例，涉及广东、辽宁和北京等10个省市的18家医院。2022年世界卫生组织在其颁布的《病原真菌预警清单》中将耳念珠菌列入“关键优先级”。然而，耳念珠菌的传播、致病和耐药机制，尤其是其在宿主环境适应和免疫逃逸等方面的相关机制研究还非常有限，严重阻碍了临床上耳念珠菌感染的有效防控和治疗。
最近，复旦大学黄广华课题组研究发现耳念珠菌在宿主体内能快速进化出一种高致病性的多细胞聚集形态。这种聚集态菌株在临床感染中非常常见，通常是由于细胞分裂不完全所导致的。相比单细胞的酵母态，聚集态细胞的耐药性和致病性都更强，而且能逃避宿主体内巨噬细胞的吞噬作用。
图1. 耳念珠菌的单细胞酵母形态和多细胞聚集形态
利用系统感染模型，将单细胞的酵母态耳念珠菌注射到小鼠体内，三天后观察发现侵染小鼠心、肝、脾、肺、肾和脑等器官的部分细胞能转换为聚集态。这种聚集态的耳念珠菌细胞富集于脑组织。基因组分析发现，聚集态细胞中很多细胞周期或细胞分裂相关基因发生了遗传突变。其中许多突变基因参与细胞壁完整性、胞质分裂、细胞骨架组装和极性等重要生物学过程的调控。在野生型耳念珠菌细胞中敲除这些基因能导致类似的细胞聚集现象。进一步研究发现，携带不同突变的多细胞聚集态细胞比酵母态细胞具有更强的致病性和宿主环境适应能力，更有意思的是，聚集态细胞能更好地抵抗宿主巨噬细胞的吞噬作用以及抗菌肽LL-37和PACAP的杀伤作用。而低浓度的宿主抗菌肽LL-37和PACAP也能在体外快速诱导耳念珠菌酵母态细胞向聚集态转换。
图2. 宿主诱导耳念珠菌多细胞聚集态形成中导致的相关基因突变。
a. 耳念珠菌小鼠系统感染及聚集态细胞的分离和基因组测序；b. 聚集态细胞中细胞壁完整性、胞质分裂、细胞骨架组装、细胞极性和RAM信号通路相关基因的突变。
病原微生物应答环境变化时，通常通过调控转录、翻译或表观遗传等过程来改变其形态和致病性。该研究发现宿主环境诱导耳念珠菌遗传突变，促进酵母态单细胞向聚集态的转换，展现了病原真菌感染过程中一种新的环境适应策略。这种宿主诱导的快速进化促进了耳念珠菌致病性和耐药性的提升，可能是其成为“超级真菌”的重要途径。这些发现将为临床上耳念珠菌感染的诊断和治疗提供新的思路。该研究成果最近发表在国际杂志Nature communications上，复旦大学青年副研究邴健和博士生管张越为文章的共同第一作者，复旦大学黄广华教授和上海市肺科医院褚海青教授为共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-46786-8