PNAS刊发服部素之课题组及合作者的研究:P2X3受体的变构调节药物靶点
发布时间:2018-04-20  阅读次数:642

      4月18日,我院服部素之研究员,上海交通大学于烨课题组,兰州大学王锐课题组发现P2X3受体的变构调节药物靶点,研究成果发表在国际著名期刊《美国科学院院报》(Proc Natl Acad Sci U S A)上。 利用晶体结构,电生理记录及计算建模等手段,该研究团队发现受ATP调控的P2X3受体与其变构调节药物的相互作用机制。
       P2X受体是受胞外ATP调控的阳离子通道,在突触传导,听觉,痛觉及免疫调节等生理活动中有着重要作用。P2X受体可以作为解决某些疾病的靶点蛋白,目前有许多针对P2X受体的药物正在开发,但是只有四种抑制P2X受体的小分子药物(AF-219, AF-130, AZD9056和GSK1482160)进入临床试验阶段。其中AF-219作为P2X3受体的变构调节配体是针对难治性慢性咳嗽的药物,在二期临床试验中有着很好的表现。以受体的变构调节位点为靶点设计的药物具有高特异性和较低的毒性,但是由于目前对于P2X受体的变构调节位点及机制了解有限,一定程度上限制了精准靶向的药物设计。
       为了揭示P2X受体的变构调节机理,服部素之团队用X射线晶体衍射方法解析了人源P2X3受体与AF-219的三维晶体结构。研究发现了AF-219与P2X3受体的left flipper (LF), lower-body (LB)和dorsal fin (DF) 结构域间的作用机制。并证明AF-219可以通过该位点与P2X3受体结合抑制P2X3受体的LF, LB和DF结构域的变构,从而抑制其与ATP结合导致的胞外阳离子内流,初步解释了P2X受体的变构调节分子机制。该研究结果极大提高了发现新的候选药物的可能性,也为基于靶点结构设计药物提供了关键信息。


 


                                       图1: 人源P2X3受体与AF-219复合物的晶体结构

 

      复旦大学服部素之研究员,上海交通大学于烨研究员,兰州大学王锐院士为共同通讯作者,复旦大学王垚和黄亦辰及上海交通大学汪津和崔雯雯为共同第一作者。另外,服部素之研究员得到中组部千人计划(青年)、科技部重大研究计划(青年项目),国家基金委等基金项目的支持。
  文章全文链接:http://www.pnas.org/content/early/2018/04/18/1800907115

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