王陈继团队揭示SPOP基因突变促进弥漫性大B细胞淋巴瘤的分子机制
发布时间:2019-12-02  阅读次数:193

       11月29日,我院王陈继团队在血液肿瘤学期刊Leukemia上发表了题为“CRL3–SPOP ubiquitin ligase complex suppresses the growth of diffuse large B-cell lymphoma by negatively regulating the MyD88/NF-κB signaling”的研究论文,解释了在弥漫性大B细胞淋巴瘤中SPOP基因突变激活NF-κB信号通路并促进细胞增殖的分子机理。

       弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤,在我国其占所有恶性淋巴瘤的比例超过40%。在临床上属于侵袭性或中高度恶性淋巴瘤,因此受到广泛关注。在病理上,DLBCL可以分为活化B细胞来源(ABC)、生发中心来源(GCB)和少部分不能分类型三种。ABC型DLBCL来源于B细胞的浆母细胞阶段,基因病理学特征是NF-κB信号通路持续激活,从而导致细胞增殖活性和抗凋亡。近些年的研究发现上述作用归因于癌细胞中的B细胞受体相关信号途径成员的基因突变导致。其中MyD88基因在大约30%的ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤中发生激活突变。

       课题组发现E3泛素连接酶SPOP可以通过一种非降解型泛素化修饰接头蛋白MyD88,抑制MyD88和激酶IRAK1组装成Myddosome复合体,进而抑制NF-κB信号通路。而在部分淋巴瘤中,SPOP发生失活突变,丧失对MyD88的泛素化抑制作用,最终导致NF-κB信号通路组成性激活。另外,部分淋巴瘤中MyD88蛋白上的SPOP结合motif也会发生突变,使其与SPOP的相互作用消失,逃逸SPOP的负调控进而导致NF-κB信号通路组成性激活。

       本项研究阐述了在弥漫性大B细胞淋巴瘤中发生在SPOP-MyD88互作界面上的双向突变可解除了SPOP对MyD88/NF-κB轴的负调节的致癌机理。为IRAK激酶抑制剂应用于SPOP突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤靶向治疗提供了理论基础。

 

 

 

                                                              SPOP对MyD88/NF-κB信号通路的生理、病理调控模式图

       宁波大学医学院金晓锋博士和复旦大学生科院博士生史晴为该论文的并列第一作者,王陈继副研究员为该论文的通讯作者。

文章链接:

https://www.nature.com/articles/s41375-019-0661-z

 

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