周兆才团队合作揭示胃癌中Hippo信号丢失的分子机制并研发可重新激活Hippo激酶肿瘤抑制活性的稳定环肽
发布时间:2020-06-28  阅读次数:497

       Hippo信号通路在生物个体发育特别是组织器官大小和稳态调控过程中具有关键功能,同时在肿瘤发生及免疫应答过程中发挥十分重要的作用【1-4】。在哺乳动物中,该通路主要是由MST1/2激酶和LATS1/2激酶在接头分子SAV1和MOB1的辅助下形成激酶级联反应,磷酸化该转录激活子YAP或TAZ,使其滞留在细胞质中,进而发生降解;Hippo信号减弱或缺失时,YAP磷酸化水平降低并入核,与TEAD家族转录因子结合,调控下游靶基因表达。

      研究表明,胃癌等恶性肿瘤常常伴有MST1/2激酶活性的下降和YAP/TAZ的过度激活【5】。近年来,周兆才团队主要从两个方面探究了Hippo通路在胃肠道肿瘤发生发展过程中的病理作用与机制:(1)核内调控发现了YAP拮抗蛋白VGLL4以及激活蛋白IRF3等调控肿瘤发生发展的功能与机制,并设计发展了一系列多肽及小分子化合物靶向抗癌先导药物(Cancer Cell 2014; Cell Res 2014; Nat Commun 2017; J Exp Med 2018);(2)上游调控发现了STRIPAK超分子复合物响应细胞密度而动态组装的现象并解析其结构,揭示了Hippo类激酶活性调控的机制与功能,初步研究了Hippo信号的跨膜转导(Nat Immun 2015; Cell Discov 2019; EMBOJ 2020; J Exp Med 2020)

       6月25日,周兆才团队在Cancer Cell在线发表题为“Selective Inhibition of STRN3-containing PP2AP hosphatase Restores Hippo Tumor Suppressor Activity in Gastric Cancer”的论文,阐释了胃癌中MST1/2激酶活性丧失的分子与结构机制,发现STRN3作为调节亚基招募MST1/2到PP2A磷酸酶使其去磷酸化而失活,并联合结构生物学和化学生物学方法设计研发了小分子量稳定环肽SHAP(STRN3-derived Hippo-activating Peptide);该多肽特异性抑制PP2A对MST1/2的去磷酸化活性,从而恢复MST1/2的肿瘤抑制功能,为胃癌的靶向治疗提供全新策略。

       在该项研究中,研究人员首先通过靶向磷酸酶文库的siRNA筛选发现PP2A磷酸酶的调节亚基STRN3的缺失可导致MST1/2激酶活性显著升高以及YAP入核活化显著降低,暗示以STRN3为调节亚基的PP2A磷酸酶可能通过抑制MST1/2激酶的活性而增强YAP活性,促进肿瘤发生发展。进一步的胃癌临床样本分析以及小鼠胃癌造模研究表明,STRN3在胃癌中高表达并与YAP过度激活和胃癌病人不良预后显著相关,而STRN3敲除可明显抑制YAP介导的胃癌。随后的生物化学与结构生物学分析显示,STRN3以类似于分子桥梁的作用直接与PP2Aa及MST1/2结合,将MST1/2招募到PP2A催化核心,导致MST1/2去磷酸化,从而解除其对下游YAP的抑制,最终促进胃癌发生发展。

      基于上述对胃癌中Hippo信号丢失机制的阐释,研究人员对如何恢复Hippo信号进行了尝试。有意思的是,他们通过系统性比较PP2A磷酸酶与若干不同调节亚基的复合物晶体结构发现,STRN3以完全不同于其他调节亚基的位点和方式结合PP2A核心酶,暗示靶向STRN3-PP2A相互作用界面可在不影响PP2A其他正常功能的前提下特异性阻断其对MST1/2的去磷酸化。为此,研究人员基于三维结构信息,并结合化学生物学技术,设计合成了高度特异性的PP2A环肽抑制剂SHAP。SHAP能够高效特异性阻断STRN3与PP2A的结合,解除其对MST1/2的去磷酸化作用,相当于重新激活MST1/2的肿瘤抑制功能。最后,研究人员通过胃癌PDX小鼠模型评估和验证了SHAP治疗不同亚类胃癌的效果及其成药潜力。

 

       综上,这项研究首次提出恢复或重新激活MST1/2激酶用于肿瘤治疗的概念(图示:SHAP唤醒沉睡的Hippo),围绕PP2A核心酶与调节亚基STRN3的相互作用界面进行抗肿瘤药物的设计,为打破磷酸酶不可成药的神话提供了示范和基础,也为难治性胃癌的病理机制、靶向干预,以及Hippo通路相关研究提供了新的思路和工具。

 

图示:SHAP唤醒沉睡的Hippo

      据悉,周兆才团队博士后汤扬、安徽大学物质科学与信息技术研究院方葛敏教授、复旦大学华山医院郭峰华副主任医师、周兆才团队博士研究生张慧为本文的共同第一作者(中国科学院分子细胞科学卓越创新中心为第一作者第一署名单位),周兆才研究员和焦石副研究员为共同通讯作者(复旦大学生命科学学院为最后通讯作者单位)。


 

原文链接: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.05.019

 

参考文献:

1.Harvey, K.F., X. Zhang, and D.M.Thomas, The Hippo pathway and humancancer. Nat Rev Cancer, 2013. 13(4):p. 246-57.

2.Yu,F.X., B. Zhao, and K.L. Guan, HippoPathway in Organ Size Control, Tissue Homeostasis, and Cancer.Cell, 2015. 163(4): p. 811-28.
3.Meng,Z., T. Moroishi, and K.L. Guan, Mechanismsof Hippo pathway regulation. Genes Dev, 2016. 30(1): p. 1-17.
4.Zhao,B., K. Tumaneng, and K.L. Guan, The Hippopathway in organ size control, tissue regeneration and stem cell self-renewal.Nat Cell Biol, 2011. 13(8): p.877-83.

5.Mo,J.S., H.W. Park, and K.L. Guan, The Hipposignaling pathway in stem cell biology and cancer. EMBO Rep, 2014. 15(6): p. 642-56.

 

      周兆才团队长期致力于研究胃肠道肿瘤发生及其免疫应答的分子细胞信号机制,近期代表性工作发表在Cancer Cell、Nature Immunology等国际学术期刊,并申请多项发明专利。基于前期已发表工作和已积累的未发表数据,现拟聘副研究员和博士后数名,从细胞互作、信号通路及分子结构等角度深入研究胃肠道肿瘤的细胞起源、演进规律、免疫调控等。候选人应具备良好的逻辑思维和实验操作能力,拥有肿瘤学、免疫学、发育生物学或结构生物学等相关博士学位。


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