朱焕章团队发现新的HIV潜伏感染关键基因
发布时间:2020-09-15  阅读次数:2542

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。目前,艾滋病临床治疗方法主要是抗逆转录病毒疗法,虽然,该疗法可以最大限度地抑制患者体内病毒复制,使血浆病毒载量降低至现有常规检测方法测不出的水平,然而,一旦停止药物治疗, 病毒载量又会反弹到治疗前水平。艾滋病不能被治愈的一个重要原因是由于HIV潜伏感染细胞构成的潜伏病毒储藏库的长期存在,而HIV-1潜伏细胞是如何形成及维持的分子机制迄今仍未阐明。

近日,朱焕章教授团队在国际著名杂志EMBO Reports上在线发表了题为“ PEBP1 suppresses HIV transcription and induces latency by inactivating MAPK/NF-κB signaling(PEBP1通过失活MAPK/NF-κB信号抑制HIV复制和诱导潜伏)的研究论文,报道了新鉴定出的HIV-1潜伏重要基因PEBP1(或称RKIP) ,揭示了PEBP1做为在NF-κB信号通路上游的负调控蛋白在HIV潜伏的建立和维持中起着关键作用,证实了绿茶提取物 EGCG通过诱导PEBP1而抑制 HIV-1 的感染和复制,为HIV潜伏感染与复制的机制提供了新的认识,并为艾滋病功能性治愈提供了潜在的药物干预靶点。

 

A working model of the role of PEBP1 in the establishment of HIV latency

(在HIV-1潜伏建立中PEBP1的作用模式图)

在该工作中,研究者首先利用CRISPR-Cas9大规模基因敲除技术,在HIV-1潜伏感染的细胞系中筛选到了HIV-1潜伏相关的重要基因PEBP1(或称RKIP,并在多个HIV-1潜伏感染细胞系和原代CD4+T淋巴细胞潜伏模型得到证实;研究发现PEBP1高表达可与 MAPK IKK 信号通路的关键蛋白 Raf1IKK 存在相互作用;而PEBP1基因敲除后,并不影响 Raf1 下游 ERK1/2MEK1/2 RSK 以及IKK 信号通路中 IKKβIKBɑ的总蛋白水平,但将显著增加上述蛋白的磷酸化水平,引起 MAPK IKK 信号通路的激活,促使 NF-κB 亚基 p65 蛋白进入细胞核增多并结合到 HIV-1 LTR,从而导致潜伏 HIV-1 再激活。研究者发现绿茶提取物EGCG可以在原代CD4+T淋巴细胞中诱导 PEBP1 高表达,并能抑制 HIV-1 复制,并在 EGCG 处理的经抗逆转录病毒治疗的 HIV-1 患者 CD4+T 淋巴细胞中,同样能够诱导 PEBP1 表达,阻滞 NF-κB 亚基 p65 入核,进而抑制潜伏病毒激活。另外,研究者也发现IFN-β可以诱导 PEBP1 表达。上述结果提示,当 HIV-1 感染细胞后,人体固有的先天免疫会通过分泌 IFN-β,来提高 PEBP1 的表达水平,从而抑制 HIV-1的感染复制,并诱导 HIV-1 潜伏。

近几年来,朱焕章团队以HIV潜伏分子机制及其干预技术为主要研究方向,先后发现组蛋白甲基化转移酶GLP以及miRNAs( miR-196b and miR-1290)HIV潜伏的维持中起重要作用(Virology2013440182-189Virology 2015;486:228-38)2013年在国际上首次提出并证实基因编辑靶向切除HIV前病毒的“斩草除根”治疗策略的可行性(Nucleic Acids Res., 2013;41:7771-82),并获得基因编辑治疗疾病的首个中国发明专利;成功实现诱导型锌指核酸酶(ZFN)靶向切除近9.8 kb HIV前病毒(Molecular Therapy-Nucleic Acids2018,12,67-74)。在国际上较早利用基因编辑技术三大技术,先后获得能靶向永久沉默或干预HIV潜伏的ZFPTALEdCas9 基因治疗载体系统(Molecular Therapy. 2016,24:508-21 ;Molecular Therapy-Nucleic Acids. 2017,17:233-42 Gene Ther. 2014, 21:490-95AIDS Res Hum Retroviruses201598-106)。

 

复旦大学生命科学学院博士杨辛毅(现为生命科学学院博士后)为论文第一作者,朱焕章教授为通讯作者。相关研究得到了国家传染病重大专项课题、 国家自然基金NSFC-NIH合作课题和国家自然基金面上课题资助。

全文链接如下:https://www.embopress.org/doi/10.15252/embr.201949305

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