黄广华团队在“超级真菌”的致病性和耐药性研究方面取得系列进展
发布时间:2020-10-23  阅读次数:852

      微生物耐药是全球公共卫生面临越来越紧迫的问题,严重威胁人类的健康。耳念珠菌是一种新发的多重耐药性真菌病原体,临床感染通常导致高病死率,因此被称之为“超级真菌”。近年来,耳念珠菌在全球快速传播,目前六大洲40多个国家已有感染病例的报道,多个国家报道过医院内的聚集性和爆发性感染事件。2018年,黄广华和王辉团队合作报道了我国第一例耳念珠菌感染病例,至今为止,全国已公开报道20多个病例。我国临床上分离的绝大多数菌株对一种或多种抗真菌药物具有耐受性。

      作为一种“超级真菌”,耳念珠菌引起了国内外同行的广泛关注,但人类对该菌的感染机理和基本生物学的认识还非常有限。为了应对临床感染和国家战略防控的需求,提升对耳念珠菌的感染特征及生物学的认识,复旦大学黄广华团队开展了一系列研究。近期,在PLoS PathogensACS Infect DisAntimicrob Agents Chemother等国际杂志上发表了一系列文章,系统地综述了近十年来国内外在耳念珠菌感染的流行病学、耐药性和致病性等方面的进展(Du et al., PLoS Pathogens, 2020)。首次报道了耳念珠菌的二倍体的形式(Fan et al., ACS Infect Dis, 2020),并揭示了中国首例菌株耐药性快速形成的分子机制(Bing et al., Antimicrob Agents Chemother, 2020)。

图一. 2009-2020年耳念珠菌感染的全球流行趋势。

 

      长期以来,耳念珠菌一直被认为是一种单倍体生物(基因组只包含一套染色体),只能以单倍体形式存在于自然界和患者体内。黄广华团队发现耳念珠菌基因组具有很强的可塑性,在抗真菌药物压力下,不仅能形成非整倍体,还存在一种二倍体形式,并能在单倍体和二倍体之间进行高频率的转换。这种核型的转换可能是有性生殖的一种代替方式,其基因组的可塑性促进了耳念珠菌的致病性和耐药性进化的快速进化。不同核型的耳念珠菌细胞在形态、生长速度、耐药性和致病性等方面均存在明显差异,可能是该菌感染和宿主环境适应的重要机制。比如,二倍体细胞较大,在小鼠感染模型中毒性比单倍体强,但生长速度相对较慢。

图二. 不同核型的耳念珠菌(1.单倍型;2.二倍型;3.混合型)。

 

       耳念珠菌临床菌株对一线药物氟康唑普遍具有耐受性。黄广华团队通过利用实验室快速进化方法,发现耳念珠菌敏感株在氟康唑处理的压力下能快速地转变为耐药株。基因组测序分析表明,所有氟康唑耐药株获得了一条额外的五号染色体。基因分析和回复实验证明,这条染色体拷贝数的增加与耳念珠菌的药物耐受性直接相关。这些研究成果揭示了“超级真菌”耳念珠菌致病性和耐药性快速进化的机制,为其全球快速流行、医院内传播、宿主环境适应和遗传变异提供了新的认识。

图三. 耳念珠菌的人工进化株基因组拷贝数分析。

 

  1. Du et al., Candida auris: Epidemiology, biology, antifungal resistance, and virulence. PLoS Pathogens, 2020. 原文链接https://journals.plos.org/plospathogens/article/file?id=10.1371/journal.ppat.1008921&type=printable
  2. Fan et al., Discovery of the Diploid Form of the Emerging Fungal Pathogen Candida auris. ACS Infect Dis, 2020. 原文链接https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.0c00282
  3. Bing et al., Experimental evolution identifies adaptive aneuploidy as a mechanism of fluconazole resistance in Candida auris. Antimicrob Agents Chemother, 2020. 原文链接https://aac.asm.org/content/early/2020/10/15/AAC.01466-20.long
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