2020年以来，新冠疫情对全球人类健康构成了严重的挑战。新冠病毒感染人体后，除了会导致上呼吸道及肺部感染，诱发严重的肺部炎症外，还有超过50%的患者会出现肝功能异常，并且在多个大体解剖样本中，在肝脏组织中检测到新冠病毒颗粒的存在。但与上呼吸道细胞不同，正常肝实质细胞几乎不表达公认的新冠病毒受体ACE2，新冠病毒究竟是如何感染正常肝实质细胞的，目前还是未解之谜。
近日，复旦大学生命科学学院朱焕章课题组与海军军医大学赵平课题组、复旦大学义乌研究院杨辛毅课题组合作，在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上以长文的形式发表了题为“Asialoglycoprotein receptor 1 promotes SARS-CoV-2infection of human normal hepatocytes”的研究论文，该研究首次证实，ASGR1是新冠病毒感染正常肝实质细胞的潜在受体，并且这一过程是不依赖于ACE2的。
在该研究中，研究人员为了寻找潜在的新冠感染宿主细胞的非ACE2的受体，利用CRISPR激活型文库，在HeLa细胞中构建了人全因组激活的细胞文库。之后利用新冠病毒Spike包膜的带有嘌呤霉素筛选标记的假病毒，感染上述HeLa细胞文库，通过嘌呤霉素筛选，获得了多个潜在的新冠感染宿主细胞的受体。之后，在293T细胞中分别过表达上述候选基因，发现过表达ASGR1后，新冠病毒能够感染细胞。
图1:利用CRISPR全基因组激活文库筛选到ASGR1是潜在的新冠病毒感染受体
由于ASGR1特异性在肝实质细胞中高表达，研究人员推测ASGR1可能与新冠病毒感染肝实质细胞有关。研究人员先在肝癌细胞系Huh-7分别敲除ACE2和ASGR1，发现只有当同时敲除ACE2和ASGR1才能够彻底阻碍新冠病毒感染肝癌细胞。但是正常原代肝实质细胞并不表达ACE2蛋白，因此，研究人员后续使用真病毒感染原代肝实质细胞，发现新冠病毒不仅能够感染肝实质细胞，并且使用siRNA阻断ASGR1表达后，新冠病毒感染肝实质细胞的水平显著下降，这表明ASGR1是新冠病毒感染正常肝实质细胞的独立于ACE2的潜在受体。上述研究的发现，为进一步理解新冠病毒感染肝脏提供了新的理论基础，并为新冠患者肝损伤治疗提供了潜在的治疗靶点。
图2:在正常肝实质细胞中证实ASGR1是新冠病毒不依赖于ACE2的潜在的感染受体
复旦大学义乌研究院青年研究员杨辛毅，海军军医大学助理研究员郑旭为本文的第一作者。复旦大学生命科学学院朱焕章教授，海军军医大学赵平教授为论文的共同通讯组者。复旦大学基础医学院姜世勃，徐建青教授，深圳市第三人民医院卢洪洲教授，复旦大学生命科学学院卢大儒教授等对本研究提供了重要指导和帮助。本研究得到了国家自然科学基金新冠应急专项，国家自然科学基金面上项目等资助。
论文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/38355848/