细胞焦亡是宿主抵御病原感染的重要防御方式，但这种伴随细胞膜通透化和炎症介质释放的死亡过程，也可能被病原体利用。结核分枝杆菌（Mtb）如何直接调控焦亡执行蛋白，使宿主防御反应转而有利于感染进展，是理解结核病免疫损伤的重要问题。
复旦大学李继喜、赵国屏团队联合相关研究单位，在Cell Death & Differentiation发表题为“ESX-5 component EccB5 targets GSDMD to drive pyroptosis and promote Mtb dissemination”的研究论文。研究发现，结核分枝杆菌ESX-5型VII分泌系统组分EccB5能够直接结合焦亡执行蛋白GSDMD，在NLRP3/caspase-1活化背景下增强GSDMD介导的焦亡，促进肺部炎症损伤和细菌播散。该研究将细菌毒力组分与宿主焦亡执行环节联系起来，为探索结核病的宿主导向干预提供了新的分子依据。
GSDMD是炎症性细胞焦亡的关键执行蛋白。炎症性caspase切割GSDMD后，其N端片段获得膜结合与寡聚化能力，形成膜孔，推动炎症介质释放及细胞裂解。尽管结核感染与炎症小体活化密切相关，直接作用于GSDMD的结核分枝杆菌因子仍有待明确。研究团队以纯化的人源GSDMD蛋白为诱饵，筛选覆盖4000余种结核分枝杆菌蛋白的芯片，结合细胞功能实验，鉴定出EccB5这一候选因子。EccB5原本被认为主要参与ESX-5分泌装置的结构与功能维持，本研究进一步揭示了其调控宿主焦亡的作用。在巨噬细胞模型中，EccB5增强炎症小体刺激引起的膜损伤和细胞死亡，而敲除GSDMD后，这种增强效应消失。
基于构建的结核分枝杆菌H37Rv eccB5可诱导敲低菌株，发现降低EccB5表达后，感染引起的巨噬细胞膜损伤及IL-1β、IL-18释放均减弱。该菌株的体外生长动力学与野生型相近，提示感染表型不能简单归因于一般性的细菌生长缺陷。另一方面，在非致病性耻垢分枝杆菌中表达EccB5，可增强其诱导巨噬细胞焦亡的能力。两类感染模型共同支持EccB5的促焦亡作用。
通过免疫共沉淀、共聚焦成像及荧光共振能量转移等实验，发现EccB5与GSDMD在细胞内直接相互作用，其关键结合区域定位于EccB5的C端。删除其400至506位氨基酸，或将Arg406突变为丙氨酸，均显著削弱GSDMD结合，并降低感染诱导的细胞膜损伤和炎症因子释放。在结核分枝杆菌气溶胶感染模型中，敲低eccB5可减轻野生型小鼠的肺部炎症浸润和组织损伤，并降低肺、脾细菌负荷以及肺组织和血清中的IL-1β、IL-18水平。而在Gsdmd缺失小鼠中，降低EccB5表达所带来的上述差异不再显著，支持EccB5的促炎和促播散作用依赖宿主GSDMD。
本研究的结果表明，评价感染中的焦亡反应，需要同时关注病原清除与组织损伤。病原体可以通过直接结合宿主死亡执行蛋白，在特定炎症背景下放大细胞裂解，并获得有利于感染进展的条件。EccB5与GSDMD的相互作用，为理解结核分枝杆菌如何利用宿主细胞死亡提供了新的切入点。未来，针对这一相互作用界面的选择性干预，有望成为限制结核相关免疫损伤的研究方向。
复旦大学李继喜教授和赵国屏院士为论文共同通讯作者，申雅洁博士为第一作者。研究得到国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划及上海市科学技术委员会相关项目支持。
原文信息：Shen Y, et al. ESX-5 component EccB5 targets GSDMD to drive pyroptosis and promote Mtb dissemination. Cell Death & Differentiation (2026).
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01895-3