在过去的六百万年间，当人类与其他灵长类动物产生分歧以后，人类逐渐演化出了许多特有表型，其中身高和基础代谢率是人类区别于其他非人灵长类动物的标志性表型。与非人灵长类动物相比，现代人类呈现出高身高和高基础代谢率的特点，这对于人类适应环境变化具有重要意义。目前已有大量基于家系和全基因组关联分析的研究探究了现代人类身高和基础代谢率的遗传基础，但这些研究主要聚焦于单个表型，无法回答身高和基础代谢率是否存在共享的遗传基础、二者是否独立进化或者存在共进化现象等问题。此外，以往研究缺乏对于身高和基础代谢率共享突变的起源时间、选择压力和在人群中传递规律的理解。
2025年5月22日，复旦大学樊少华研究员、李晋研究员和黄河研究员合作在Cell Genomics发表了题为An ancient regulatory variant of ACSF3 influences the coevolution of increased human height and basal metabolic rate via metabolic homeostasis的研究论文，揭示了人类身高与基础代谢率共进化的遗传基础。
作者通过分析英国生物银行（UK Biobank）中约45万人的全基因组关联分析数据，发现了身高和基础代谢率具有显著的遗传正相关，并鉴定了超过6000个共同影响身高和基础代谢率的候选因果突变，分别占到身高和基础代谢率的候选因果突变的19%和29%。有趣的是，这6,000多个身高和基础代谢率所共享的候选因果突变中超过66%的突变携带人类特有突变。在这些突变中，作者发现了一个代谢酶ACSF3相关的人类特有突变rs34590044-A，携带该突变的人类具备更高的ACSF3表达水平、更高的身高和更高的基础代谢率。
小鼠实验发现，在常规饲料喂养的情况下，体内过表达ACSF3对小鼠身长和能量代谢率无明显影响；在使用富苏氨酸饲料喂养时，体内过表达ACSF3后小鼠身长增加，能量代谢率上升。反之，在常规饲料喂养的情况下，体内敲除ACSF3引起小鼠身长变短，能量代谢率下降；在使用低苏氨酸饲料喂养的情况下，体内敲除ACSF3对小鼠身长和能量代谢率无明显影响，表明ACSF3通过蛋白代谢影响小鼠身长和能量代谢。
苏氨酸是哺乳动物的必需氨基酸，对于哺乳动物的发育和代谢稳态维持有着重要的影响。相比于植物蛋白，动物蛋白中必需氨基酸含量更高并且更易于被吸收。rs34590044-A在人类细胞中，可以提高ACSF3基因的转录和蛋白水平，降低必需氨基酸苏氨酸的毒性代谢产物——甲基丙二酸（Methylmalonate，MMA）的丰度。这一突变在人类从植食到肉食转化中，促进了苏氨酸降解进入三羧酸能量循环，降低了MMA带来的毒性，增强了线粒体活性，从而影响了现代人类的高身高和高基础代谢率这两个现代人类标志性表型的进化。
研究者进一步发现，rs34590044-A突变起源于约65万年以前，不存在于26个非人灵长类动物基因组中。然而，该突变在现代人类多个群体中广泛存在，其频率在21%至66%之间。在古代欧洲人群中，该突变的频率受地域和人群迁移融合的影响。此外，在过去的2万年间，rs34590044-A突变受到微弱的正选择，并在约5000年前开始，正选择强度的显著增强。
综上，该研究揭示了在人类进化的过程中，遗传因素、环境因素、地域因素通过复杂的互作机制，形成了现代人类的关键生理学表型。除了遗传因素外，膳食的变化和人群的迁移，也对现代人类表型的形成存在重要影响。
复旦大学生命科学学院、人类表型组研究院樊少华研究员、李晋研究员、代谢与整合生物学研究院黄河研究员为本文的共同通讯作者，复旦大学生命科学学院博士生张裕丰（现为中科院上海营养与健康研究所博士后）、王杰、伊传友（现为上海交通大学医学院附属新华医院科研助理）为本文的共同第一作者。复旦大学金力教授、王珂青年研究员，西湖大学杨剑教授，德国马克斯·普朗克演化人类学研究所Mark Stoneking教授对本文亦有重要贡献。
全文链接：https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00111-9
