获得性免疫缺陷综合征，俗称艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒HIV-1感染免疫细胞所引起的一种全球性传染病，严重威胁数千万人的生命健康。临床上主要使用高效抗逆转录病毒疗法，俗称鸡尾酒疗法来治疗艾滋病，该疗法联合多种药物靶向病毒的各个生命周期来抑制病毒复制，使病毒载量低于检测线。尽管鸡尾酒疗法显著延长了患者寿命并改善了生活质量，但该疗法并不能根治HIV感染，患者需终身用药，一旦停止用药，病毒载量便会迅速反弹。其根本原因在于HIV会将病毒基因组整合进细胞中维持潜伏状态，形成潜伏病毒库，并在条件合适时重新激活。由于HIV-1具有较高的突变频率，使得HIV-1潜伏病毒库的形成和维持在分子机制上具有多样性，其中，HIV-1启动子区域，是否还存在未知的参与HIV-1潜伏的关键宿主基因，目前还不清楚。
为了解决上述科学问题，近日，复旦大学生命科学学院朱焕章课题组与复旦大学义乌研究院杨辛毅课题组合作，在《Cell Communications and Signaling》杂志（JCR Q1,IF=8.4）上发表了题为“RYBP promotes HIV-1 latency through promoting H2AK119ub and decreasing H3K4me3”的研究长文。在本论文中，研究团队鉴定了多梳蛋白抑制复合物1(PRC1)亚基RYBP是新的HIV-1潜伏调控基因，且RYBP主要通过调控组蛋白H2AK119泛素化，以及招募组蛋白去甲基化酶KDM2B至HIV-1基因组的LTR区来促使组蛋白H3K4me3去甲基化修饰，从而促进HIV-1潜伏病毒的形成和维持。该研究不仅拓展了我们对HIV-1潜伏调控机制的理解，也为潜伏病毒库的清除提供了潜在的新靶点，提示RYBP可能成为HIV-1潜伏逆转策略中的重要干预因子。
具体而言，为了探究是否还存在未报道的与HIV-1 LTR区域互作的宿主蛋白，研究人员首先利用基于靶向HIV-1 LTR区域的基因编辑工具酶ZFP的工程化enChIP技术，在HIV-1潜伏感染细胞系中鉴定出多个先前未被报道过与HIV-1 LTR互作的蛋白，如KDM2B、RYBP和hnRNP M等。为了确定这些蛋白是否与HIV-1潜伏激活有关，研究者在HIV-1潜伏感染细胞系中敲除上述基因，发现敲除KDM2B和RYBP能显著促进HIV-1潜伏激活；在持续表达HIV-1的细胞中过表达两者皆能有效抑制病毒转录表达。
为进一步了解其调控机制，研究者通过ChIP和免疫共沉淀等实验表明两者蛋白通过直接结合HIV-1 LTR来调控HIV-1潜伏，且RYBP与LTR的结合依赖于YY1蛋白。同时，RYBP作为支架蛋白，进一步招募KDM2B至HIV-1 LTR，从而调控H2AK119泛素化和H3K4me3去甲基化。此外，原代细胞和病人样本的研究皆佐证细胞模型的研究结果。最后，研究人员发现PRC1抑制剂PRT4165能在细胞层面有效促进HIV-1潜伏激活，且与其他潜伏激活剂具有良好的协同效应，这提示H2AK119泛素化可能是一个潜在的HIV-1潜伏在激活靶标，而PRC1抑制剂PRT4165是一种潜伏激活药物。
复旦大学义乌研究院青年研究员杨辛毅，复旦大学生命科学学院博士后朱豫琪，博士生赵夏萤为本文的共同第一作者。复旦大学生命科学学院朱焕章教授、复旦大学义乌研究院青年研究员杨辛毅为论文的共同通讯作者。复旦大学生命科学学院王纲教授，深圳第三人民医院卢洪洲教授，复旦大学基础医学院姜世勃教授，上海市公共卫生临床医学中心沈银忠教授，南京市第二人民医院胡志亮教授和云南省传染病医院王丹青主任医师对本研究提供了重要指导和帮助。相关研究得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划基金的资助。
全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12070685/