神经退行性疾病是一种异质性疾病，会使大脑的结构或功能丧失，导致认知或运动能力的下降。神经免疫在神经退行性疾病中发挥着核心作用，但目前仍然缺乏神经退行性疾病中外周免疫细胞、神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞之间直接联系的重要证据。而且，中枢神经系统和外周免疫细胞相互作用的分子机制仍大多未知。
2023年8月18日，复旦大学侯宪玉研究团队在National Science Review杂志发表了题为 “A Neuron-Immune Circuit Regulates Neurodegeneration in the Hindbrain and Spinal cord of Arf1-Ablated Mice” 的研究论文。该研究以神经元中敲除Arf1诱导的神经退行小鼠为模型，解析了激活的小胶质细胞招募并激活脑膜中的γδ T细胞，γδ T细胞分泌IFN-γ进一步激活小胶质细胞-A1星形胶质细胞C3-神经元C3aR神经毒性通路，并在神经退行病人的样本中进行了验证。
作者首先发现在小鼠后脑和脊髓神经元中特定敲除ARF1基因会通过释放过氧化脂质和ATP，激活小胶质细胞中的NLRP3炎症小体-IL-1β以及反应性星形胶质细胞。作者检测了IFN-γ缺失背景下Arf1敲除小鼠（Arf1-/- IFN-γ-/-）的表型，发现与 ARF1敲除小鼠（Arf1-/-）相关的行为学异常、突触缺失、轴突脱髓鞘和轴突变性在 IFN-γ 缺失后几乎完全受到抑制，并且在 Arf1 敲除小鼠中，A1型反应性星形胶质细胞和补体 C3 显著增加。随后作者检测到趋化因子CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL20, CCL22, CXCL10和IL-1β被招募并激活脑膜中的γδ T细胞，分泌出进入脑实质的IFN-γ，进而激活小胶质细胞。作者进一步构建出C3缺失背景下Arf1敲除小鼠（Arf1-/-C3-/-）缺陷小鼠，发现C3缺失显著抑制了Arf1敲除小鼠的部分神经退行表型，包括部分行为学异常，星形胶质细胞活化和髓鞘形成相关蛋白的减少。同时，作者也进一步探究了星形胶质细胞分泌的C3蛋白的神经元毒性以及神经元中的C3a受体（C3aR1）的表达。团队还通过体外实验证明C3-C3aR1 通路介导 Arf1 敲除小鼠中激活的 A1 星形胶质细胞的神经毒性功能，激活的星形胶质细胞促进神经元死亡（图一）。 最后，作者还证明 Arf1 缺失诱导的神经免疫 IFN-γ 神经胶质增生途径存在于人类 ND 尤其是在 ALS 和 MS 中。
图一： 敲除 ARF1导致神经退行的神经-免疫环路
本研究将神经退行疾病与免疫反应连接起来，有望为神经退行治疗提供新策略。侯宪玉教授在美国国家癌症研究所的前博士后王国昊博士和复旦大学生命科学学院的21级博士生金姝含为共同第一作者。侯宪玉教授和王月桐青年副研究员为共同通讯作者，复旦大学生命科学学院为通讯作者单位。
原文链接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwad222