王陈继组合作揭示前列腺癌SPOP基因突变导致DNA复制过度激发的分子机制
复旦大学生命科学学院王陈继副研究员团队、附属肿瘤医院叶定伟教授、美国梅奥诊所（Mayo Clinic）黄浩杰教授、Georges Mer教授团队合作，在2021年10月1日Nature Communications杂志在线发表了题为“SPOP mutation induces replication over-firing by impairing Geminin ubiquitination and triggers replication catastrophe upon ATR inhibition”的最新研究成果。
基因组高度保守地在世代间传递是真核生物物种得以延续的物质基础。在真核细胞中,遗传物质经过精确地复制后, 均等地分配到两个子代细胞中,使每个子代细胞都得到与亲代细胞相同的遗传物质。在这一过程中, DNA的复制与姐妹染色单体的分离是两个关键的步骤。 DNA的复制调控关键在于前DNA复制复合体(pre-Replication Complex, pre-RC)的组装,即Orcs、Cdc6、Cdt1 和Mcms顺序性募集到复制起始点。细胞通过CDK和Geminin在细胞周期中的活性变化来调节pre-RC的组装。这一过程紊乱导致的复制障碍和基因组不稳定是肿瘤发生的重要因素。
最近几项高通量测序研究发现SPOP基因在5-15%的原发前列腺癌样本中发生失活突变，但该突变对于前列腺癌发生发展的生物学意义还未得到充分阐明。SPOP是Cullin 3家族泛素E3连接酶复合体的一个底物识别亚基，介导底物的泛素化修饰。SPOP突变亚型前列腺癌细胞存在高度的基因组不稳定性。但是内在的分子机制还不清楚。该研究发现了一个新的SPOP泛素化底物Geminin。SPOP通过介导S期Geminin蛋白的非降解型泛素化促使Geminin和其作用蛋白Cdt1之间在S期发生结构学转变从而改变Geminin/Cdt1 复合体的功能，并进一步保障DNA复制过程的顺利进行；而前列腺癌中的SPOP突变丧失了和Geminin结合并泛素化Geminin的能力，从而促使DNA复制过程过度激发（over-firing）、复制错误的产生并最终导致染色体异常和基因组不稳定。更进一步，该研究发现SPOP突变的前列腺癌细胞的基因组不稳定性使其对ATR通路的抑制剂十分敏感，ATR抑制剂对SPOP突变的前列腺癌细胞系及小鼠人源肿瘤异种移植模型（PDX）均有更高的杀伤性。这一发现对SPOP突变这一特殊分子亚型前列腺癌患者的临床治疗具有重要的指导意义。
SPOP调控基因组稳定性的机制模型图
复旦大学附属肿瘤医院马坚博士、生命科学学院史晴博士和梅奥诊所崔高峰博士为该论文的共同第一作者。复旦大学生命科学学院王陈继副研究员、附属肿瘤医院叶定伟教授、美国梅奥诊所黄浩杰教授、 Georges Mer教授为该论文的共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26049-6