王陈继/赵世民团队合作揭示钙调神经磷酸酶(Calcineurin)调控肿瘤代谢的新机制

发布者:冯素云发布时间:2021-11-08浏览次数:10

王陈继/赵世民团队合作揭示钙调神经磷酸酶(Calcineurin)调控肿瘤代谢的新机制

 20211019日,我院王陈继课题组和赵世民课题组合作,在Oncogene杂志发表题为“Calcineurin Inactivation Inhibits Pyruvate Dehydrogenase Complex Activity and Induces the Warburg Effect”的研究论文,揭示了在代谢过程中钙调神经磷酸酶(Calcineurin)通过去磷酸化作用,促进丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)的活性进而调控肿瘤代谢和抑制肿瘤生长的分子机制。

 Calcineurin是免疫激活过程中的重要磷酸脂酶,通过去磷酸化NFAT家族转录因子,促进T细胞分化与激活。在临床上,Calcineurin抑制剂CsAFK506是常用的免疫抑制剂,是器官移植病人常用的抗排斥药物。流行病学调查显示服用Calcineurin抑制剂的病人有更高的罹患肿瘤和糖尿病的风险。提示抑制Calcineurin活性有可能产生一些未知副作用从而导致肿瘤的发生。然而Calcineurin抑制是如何促进肿瘤发生,其中的分子机制还不明确。

课题组通过亲和纯化质谱鉴定到了Calcineurin的互作蛋白PDHA1PDHB。它们均为丙酮酸脱氢酶复合体中E1亚基,而丙酮酸脱氢酶是细胞代谢过程中从糖酵解过渡到氧化磷酸化的重要看门蛋白。丙酮酸脱氢酶的活性直接影响细胞对于糖酵解产物丙酮酸的继续利用。而PDHA1上的磷酸化可以有效调控丙酮酸脱氢酶的活性。高磷酸化抑制丙酮酸脱氢酶的活性,而低磷酸化则可以有效激活它的活性。该研究发现Calcineurin可以进入线粒体并且通过其磷酸酶的活性有效降低PDHA1的磷酸化从而提高丙酮酸脱氢酶的活性,提高氧化磷酸化的水平。并且Calcineurin的线粒体定位受氧气水平影响,低氧条件导致Calcineurin进入线粒体受阻,从而加剧丙酮酸脱氢酶的活力降低。而Calcineurin抑制剂也表现出很强的抑制丙酮酸脱氢酶的功能,提示Calcineurin抑制剂可能通过抑制丙酮酸脱氢酶活性,促进糖酵解,从而诱导肿瘤和其他代谢疾病的发生。

该研究为阐明了Calcineurin抑制剂导致肿瘤的分子机制。为预防由于服用Calcineurin抑制剂而产生的肿瘤风险提供可行的探索方向。

Calcineurin调控丙酮酸脱氢酶磷酸化的模式图。


生命科学学院博士生张嘉农、张亮为该论文的共同第一作者,王陈继副研究员、赵世民教授为该论文的共同通讯作者。


原文链接: https://www.nature.com/articles/s41388-021-02065-0