4月23，复旦大学生命科学学院鲁伯埙、丁澦与信息科学与工程学院费义艳再度携手，围绕基于溶酶体降解技术的针对“不可成药”靶点药物研发新技术撰写综述文章《降解技术的新概念》（Emerging New Concepts of Degrader Technologies），在线发表于Trends in Pharmacological Sciences杂志（IF=11.5）。该文章系统介绍了针对“不可成药”靶点溶酶体降解药物开发的几种新技术，并讨论了它们的潜在丰富应用和可能的局限性。
传统的药物开发主要通过直接占据并抑制靶蛋白的活性位点展开，这种占位驱动模式使得许多致病蛋白“不可成药”。靶向“不可成药靶点”已成为近年原创性药物开发的一个新方向，其中针对蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术是目前研究最为深入的，该方法利用细胞固有的泛素-蛋白酶体降解机制来降解这些不可成药蛋白。但PROTAC存在一定局限性，如该方法依赖特定E3连接酶，限制其在某些细胞中的应用，其分子量普遍偏大，成药性存在一定问题，另外泛素-蛋白酶体途径对聚集蛋白质或者大的蛋白质的降解无能为力。
图1：已建立的选择性靶向目标蛋白（POI）策略
除了泛素-蛋白酶体途径外，细胞内蛋白质的降解还主要通过自噬-溶酶体途径。因此针对溶酶体降解途径降解“不可成药”靶点也具有广泛的开发前景。本综述介绍了近两年新开发的基于溶酶体降解途径的几种新方法：LYTAC（lysosome targeting chimera，溶酶体靶向嵌合体），AUTAC（autophagy-targeting chimera，自噬靶向嵌合物）和复旦大学团队开发的ATTEC（autophagosome-tethering compound，自噬小体绑定化合物），并讨论了这些方法的潜在应用和局限性。这几种基于溶酶体降解途径可在降解神经系统疾病中的靶蛋白、降解编码致病蛋白的遗传物质、以及清除致病细菌和病毒等领域具有潜在的广泛应用，可能为靶向降解领域的研究开辟新途径。
图2：靶向溶酶体的3种新兴降解技术
全文链接：https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.04.005