近日，我院副研究员赵健元研究团队发现与叶酸代谢不直接相关的Fidgetin（FIGN）基因内含子的遗传变异同时与低水平的血浆叶酸浓度和降低的CHD患病风险显著相关，表明CHD罹患风险的决定因素是叶酸利用效率，而非血液中游离叶酸浓度。此研究成果（Lower Circulating Folate Induced by a Fidgetin Intronic Variant is Associated with Reduced Congenital Heart Disease Susceptibility）发表于国际心血管领域重要期刊《循环》（Circulation）上。
维生素失调是很多疾病的原因，但是临床对界定维生素失调却时常缺乏客观指标。比如，叶酸（folic acid，又称为维生素B9或者Bc）是包括出生缺陷、心脑血管疾病、肿瘤等在内的独立风险因子，叶酸补服可以明确预防先天性心脏病（CHD）等出生缺陷的发生。然而，多年来困扰临床的一个问题是，血液叶酸水平并不是一个好的出生缺陷预防/诊断指标。医生很难通过血液叶酸浓度高低来预测疾病风险和判断预后。
研究发现，与叶酸代谢不直接相关的Fidgetin（FIGN）基因内含子的遗传变异同时与低水平的血浆叶酸浓度和降低的CHD患病风险显著相关。这一现象与传统理论“缺叶酸导致CHD”相悖，却与许多临床中发现的“血浆叶酸水平与CHD相关性差”相符，提示FIGN可能在叶酸代谢中发挥未知作用。研究人员在分子机理研究中发现，FIGN基因内含子的遗传变异在其下游序列形成了一个新的转录起始点，阻止抑制子cAMP反应原件结合蛋白CREB1的结合并招募RNA合成酶，进而激活基因的可变转录（图1）。进一步，表达升高的FIGN蛋白通过抑制蛋白酶体，积累还原型叶酸受体1和二氢叶酸还原酶蛋白，促进叶酸的跨膜转运和膜内利用（图2），在降低血浆叶酸浓度的同时降低CHD罹患风险。该发现既肯定了叶酸与CHD的关系，还提示在临床评估叶酸代谢状态时不仅要测定外周血叶酸水平，还应当检测受试个体的叶酸利用效率来确定病人的叶酸状况。
赵健元副研究员和复旦大学附属妇产科医院王红艳教授和赵世民教授为本文的共同通讯作者。复旦大学生命科学学院、复旦大学附属妇产科医院、复旦大学附属儿科医院、安徽医科大学二附院、济南军区心血管专科医院参与了研究。复旦大学附属儿科医院王丹博士、王凤博士和安徽医科大学二附院心胸外科主任石开虎教授为本文的共同第一作者。研究得到了国家重大研究计划，863计划和国家自然科学基金的资助。
图1、FIGN遗传变异激活可变转录
图2、FIGN促进叶酸跨膜转运
论文：Lower Circulating Folate Induced by a Fidgetin Intronic Variant is Associated with Reduced Congenital Heart Disease Susceptibility. Circulation 2017; CIRCULATIONAHA.116.025164。