3月30日，国际著名遗传学杂志《美国人类遗传学杂志》(The American Journal of Human Genetics)在线发表了复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室桑庆副研究员、王磊教授与上海交通大学附属第九人民医院生殖中心匡延平教授团队的最新合作研究成果。研究发现了导致人类卵子受精障碍的第二个致病基因WEE2，揭示了WEE2突变的致病机制，并针对患者卵子成功进行了分子干预，逆转了受精障碍表型，为未来患者的基因治疗奠定了基础。在当今转化医学研究风起云涌的时代浪潮中，此研究不失为一个较完整且较典型的人类孟德尔疾病研究案例：从疾病入手，寻找到了新致病基因，阐明了致病机制，并尝试探索了分子干预策略。
桑庆副研究员(同时兼第一作者)及王磊教授为本论文的通讯作者。九院生殖中心匡延平教授，李斌医生，吴铃医生以及复旦生物医学研究院博士研究生王学谦，陈标榜，张治华为共同第一作者。
图1 WEE2基因突变家系分析，机制研究以及卵母细胞体外干预策略探索结果
受精是减数分裂转换为有丝分裂的关键环节，是成功的人类生殖的必要环节之一。受精过程发生异常会导致女性不孕。临床有部分不孕患者表现为卵子始终无法与精子受精。受精障碍的遗传原因此前所知甚少，仅一个基因的一个突变发现与疾病有关。本研究中，研究者在四个受精障碍患者家系中发现WEE2基因存在不同的纯合突变。体外及体内功能研究发现，WEE2突变通过破坏CDC2及WEE2蛋白自身的磷酸化使得成熟促进因子MPF活性升高，进而导致MII-exit失败，最终引起受精失败，与之前WEE2在鼠卵子中的功能一致。此外，研究者还进一步探索了潜在的分子干预方法：给予一名突变患者的卵子体外注射一定剂量的野生型WEE2 cRNA，可使得卵子成功受精，并产生了基因组水平相对正常的囊胚（不具有大片段重复或缺失）(图1)。这一结果为未来开展患者的临床基因治疗奠定了基础。
王磊教授课题组近年围绕人类卵子及早期胚胎发育异常的遗传学进行了一系列研究: 首次明确了卵子成熟障碍为新的孟德尔遗传病，相继发现了此疾病的第一个致病基因TUBB8 (NEJM,2016;J Med Genet,2016;Hum Reprod,2017)、第二个致病基因PATL2(Am J Hum Genet,2017)及人类早期胚胎停育的第一个致病基因PADI6 (Am J Hum Genet,2016)，并明确了机制。系列成果为人类卵子及早期胚胎质量的判断提供了潜在的分子指标，也是精准医学研究在生殖医学中的具体实践。
全文链接：http://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(18)30060-0