我院甘建华课题组和李继喜课题组的合作研究“人源线粒体核酸酶MGME1介导DNA降解的结构基础（Structural insights into DNA degradation by human mitochondrial nuclease MGME1）”，于2018年9月21日在著名期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上在线发表。该研究解析了人源线粒体核酸酶MGME1与二价金属锰离子及DNA底物的复合物结构，阐明了MGME1识别不同底物DNA并介导DNA降解的分子机制，有助于进一步理解MGME1缺陷引起相关线粒体疾病的发生机制。
人源MGME1（或DDK1）是线粒体特有的高度保守核酸酶，在线粒体DNA复制及代谢中起着极其重要的作用。MGME1基因缺陷可以引起一系列相关疾病的发生，比如外眼肌瘫痪及呼吸衰竭等。与其他广泛分布于多个细胞器的核酸酶不同，MGME1是线粒体特有的核酸酶，因此可作为治疗相关疾病的理想药靶。MGME1识别并可双向剪切单链DNA（ssDNA）、DNA-RNA嵌合体以及双链DNA，但其发挥功能的分子机制目前并不清楚。甘建华课题组与李继喜课题组合作通过X-光晶体衍射方法解析了MGME1与锰离子以及3种不同DNA复合物的晶体结构，发现MGME1除了具有二价金属离子辅助催化活性外，同时在底物识别和剪切导向上具有与其他双链DNA缺口修复复合物RecBCD及AddAB不同的结构特征。该工作的发现可进一步解释MGME1中’loss-of-function’致病的分子机制，针对活性位点及DNA结合口袋设计抑制性化合物也为未来的药物发现打下理论基础。
图1. 线粒体特有阳离子依赖性核酸酶MGME1的三维结构
该项工作获得了科技部国家重点研发计划和国家自然科学基金委的支持。博士生杨春为第一作者，甘建华教授和李继喜教授为论文共同通讯作者。
全文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gky855/5104735