肿瘤细胞的异常增殖需要大量磷酸戊糖（ribose-5-phosphate，R5P）作为核苷酸从头合成和补救合成，以及DNA合成的原料。然而，肿瘤细胞如何获得额外的R5P来满足其增殖的需求一直困扰学界。一项由我院赵健元研究员团队与复旦大学附属妇产科医院赵世民教授团队合作完成的研究为相关机理的阐明提供了线索。
细胞中的R5P通过磷酸戊糖途径（Pentose Phosphate Pathway, PPP）生成。奇怪的是，细胞除了表达将R5P消耗的转酮醇酶（TKT）外，还表达一个与TKT高度同源但并没有催化活性的TKT相似蛋白TKTL1。肿瘤细胞中TKTL1异常高表达。该研究发现，TKTL1调控R5P的水平。在细胞周期的G1/S期， 细胞周期调控APC/CCDH1泛素化酶系统失活并导致其泛素化底物蛋白TKTL1水平升高，累积的TKTL1蛋白与TKT形成没有正向酶活但具有反向酶活的异源二聚体TKT/TKTL1，抑制R5P移除并激活R5P的反向生成，导致细胞内R5P水平迅速增高，满足S期DNA合成需要。当细胞进入G2/M期时，APC/CCDH1被激活并促进TKTL1的泛素化降解，进而使葡萄糖代谢流由磷酸戊糖途径-核苷酸合成转向糖酵解-三羧酸循环，以满足细胞分裂的能量需要。
APC/CCDH1周期性调控TKTL1的蛋白浓度和R5P的合成
该研究揭示了TKTL1的新功能并解释了肿瘤重要的临床现象。6月8日，《Nature Communications》杂志发表以 “APC/CCDH1 synchronizes ribose-5-phosphate levels and DNA synthesis to cell cycle progression”为题刊发了该研究成果。据悉，复旦大学附属妇产科医院、生命科学学院及生物医学研究院为论文第一单位。复旦大学生命科学学院李阳、生物医学研究院姚翠芳为论文共同第一作者。我院研究员赵健元和复旦大学附属妇产科医院教授赵世民为论文共同通讯作者。该研究得到国家自然基金委、科技部973计划等项目的资助。
全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-019-10375-x