近日，复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室林鑫华、赵冰团队研究揭示了染色质重塑（Chromatin Remodeling）决定造血干细胞（Hematopoietic Stem Cell）命运的分子机制。7月21日，相关研究成果在线发表于国际血液学权威期刊《白血病》（Leukemia）。该研究揭示了染色质重塑因子Znhit1在造血干细胞静息态维持中的核心作用，并阐释了其重塑关键基因增强子区域的转录调控新机制。此项工作对全面理解造血干细胞命运决定方式具有重要意义，并为干预骨髓增生异常综合征提供了理论基础。
表观遗传事件在生物体性状塑造中发挥关键作用。除经典的DNA甲基化和组蛋白修饰外，核小体组分变化（如组蛋白变异体插入）引发的染色质重塑，也是表观遗传调控基因时序表达的重要形式。此前，林鑫华、赵冰构建了染色质重塑因子Znhit1的条件敲除小鼠，证实Znhit1通过介导组蛋白变异体H2A.Z在转录起始位点的插入，调控肠干细胞命运决定关键基因（Lgr5, Tgfb1, Tgfbr2等）的转录，维持肠干细胞干性（Nat Commun, 2019）。提出染色质重塑在哺乳动物成体干细胞命运决定与组织稳态中发挥关键作用。
染色质重塑因子Znhit1决定成体干细胞命运
本研究揭示了染色质重塑因子Znhit1在造血系统中的功能机制，证实Znhit1对造血干细胞命运决定至关重要。分子机制上，Znhit1介导静息态维持关键基因（Pten, Fstl1, Klf4等）增强子区域染色质重塑，发挥转录调控作用，通过抑制PI3K-Akt信号维持造血干细胞静息态。同时，染色质重塑因子Znhit1缺失可导致小鼠骨髓增生异常，且Znhit1在急性髓系白血病（AML）患者中显著下调，其表达水平与患者长期存活正相关。研究还揭示Znhit1与骨髓增生异常综合征和白血病发生发展密切相关。
研究者在肠干细胞和造血干细胞中的连续工作，提出染色质重塑与关键细胞信号交叉互作可组织特异性调控成体干细胞命运决定与组织稳态。
复旦大学生命科学学院博士研究生孙申飞、青年副研究员姜宁为本文共同第一作者，生命科学学院教授林鑫华和研究员赵冰为本文共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41375-020-0988-5