2020年12月4日，衰老研究领域的国际知名期刊《衰老细胞》（Aging Cell）在线发表了倪挺团队题为“Prevalent intron retention fine‐tunes gene expression and contributes to cellular senescence”的研究论文。该研究发现在多个细胞衰老体系中大量基因的成熟转录本存在内含子保留现象，进而筛选并验证了剪接因子U2AF1的表达水平下调使靶基因CPNE1的内含子保留水平上升，并通过RNA降解引起蛋白水平下降，从而导致细胞衰老相关表型。
细胞衰老是个体衰老的原因之一，也是一种重要的抑癌机制，因此理解细胞衰老的分子调控机制具有重要的基础研究和医学价值。真核生物的基因绝大部分都由外显子和内含子组成，在基因转录出前体信使RNA并成熟的过程中，内含子通常被切除，而侧翼外显子则拼接在一起。但在特殊情况下，这些内含子不被切除（即内含子保留），从而带来意向不到的生物学效应。内含子保留是动物中知之甚少的可变剪接形式，其在基因组上的广泛性和参与生理病理过程的重要性也常常被低估。之前的研究发现细胞及组织衰老中出现内含子保留的动态变化，但这些动态变化的内含子保留对细胞衰老表型的影响仍不清楚。
本研究通过系统分析多个人源复制性细胞衰老模型的RNA-seq数据，发现882个在细胞衰老中呈持续上调或持续下调的内含子保留事件，并且内含子保留水平与基因的稳态表达量呈负相关。整合多种类型的数据进行分析锁定剪接因子U2AF1，并且敲低该基因可引起转录组层面的内含子保留改变和细胞衰老表型。U2AF1敲低诱导的内含子保留水平亦与相应基因稳态表达量呈显著负相关。进一步研究发现U2AF1可直接结合在下游靶基因CPNE1的内含子与外显子交接处来调控该基因的内含子保留，并进而诱发细胞衰老相关表型。这一调控规律在不同年龄的人皮肤成纤维细胞衰老模型中还得到了实验验证。
这一研究通过“干湿结合”实验方法揭示了细胞衰老过程中内含子保留变化及其调控规律，为理解细胞衰老及衰老相关疾病的调控机制提供了新的视角，也为细胞衰老及个体衰老表型的干预提供了潜在新靶点。
剪接因子U2AF1介导的内含子保留调控细胞衰老的模式图
复旦大学生命科学学院及人类表型组研究院倪挺课题组博士生姚钧（生命科学学院）、丁冬（人类表型组研究院）为本文共同第一作者，倪挺教授和生命科学学院魏刚博士为论文共同通讯作者。纽约大学医学院钟华教授在生物统计方面亦给予了重要指导。该研究获得国家重点研发计划课题及国家自然科学基金等项目支持。
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13276