成年哺乳动物的大脑是否可以持续产生新的神经元？大脑是如何精确控制这些新生神经元的产生？这是当前神经科学领域颇具争议的热点科学问题。在所有的日常生活中，大脑会通过重塑神经回路来应对不同的外界环境的刺激。神经发生作为神经可塑性的一个重要组成部分，可以持续发生在成年哺乳动物的两个特定区域海马齿状回颗粒下去和侧脑室室下区。在成年大脑中，海马每天会招募几千个新生齿状颗粒神经元到已有的网络中。过去几十年的研究表明，这种海马网络对于新生神经元的招募是维持正常的认知功能所必须的，并且受到外部刺激所调控。尽管很多研究证实了海马参与的一些行为可以调节海马齿状回的神经发生，这一复杂的过程是如何被海马调控的机制目前还是不够清楚。
2020年9月25日， 来自美国纽约州立大学石溪分校的葛少宇，熊巧婕团队和复旦大学于玉国团队联合在PNAS上发表了题为“Metabolic tuning of inhibition regulates hippocampal neurogenesis in the adult brain”的论文。这项研究首先发现动物在丰富环境比单调的环境可以更多地诱发海马齿状回区域新生神经元数量和网络中的兴奋/抑制神经元的神经电活动频率具有显著相关性，文章第一作者纽约州立大学石溪分校王新星博士通过神经生物学实验手段揭示环境探索的行为可以局部地增加成年动物海马区域的一系列生物活性脂类，包括鞘氨醇磷酸酯（Sphingosine 1-phosphate，S1P）的活性。而其受体S1PR2会在抑制神经元特异性地高度表达。S1P激活受体S1PR2，增加抑制神经元的放电活动率，并调低兴奋性神经元的发放率。复旦大学于玉国博士构建了神经网络能量模型阐明了局部海马齿状回神经网络的抑制性/兴奋性动态变化对网络能耗和新生神经元发生数量的定量调控关系。
把动物放置在具有丰富刺激的新鲜环境里自由探索被认为是一个有效的提高成年动物海马齿状回产生更多新生神经元的方式。该研究首先发现当动物在丰富环境中进行探索时，海马齿状回中60%的抑制性神经元活动明显增强，而兴奋性神经元只有40%增加了其发放频率(图1)。所以，导致海马局部的神经环路中，平均的兴奋/抑制性平衡（E/I）偏向抑制一边。因为所有的生物过程包括，神经元发放活动，神经元发生都是需要消耗能量的，为了研究是否E/I的偏移贡献于探索行为增加的神经元发生，该研究构建了海马齿状回的神经网络能量模型，仿真模拟了网络中兴奋神经元和抑制神经元的电化学信号活动率水平，以及基础代谢率对整个齿状回网络的能量代谢调控过程。神经网络兴奋-抑制动态平衡调节了整体的海马齿状回的能耗水平。由于海马齿状回的兴奋神经元数量占据了绝大多数细胞比例，增加的抑制性神经元活动率会降低海马齿状回整体的能量消耗。考虑到在一个长期的时间范畴内，能量代谢是维持在一个稳态条件，因此降低的用于网络神经元信号活动的能量会结余出多余的能量，可用于支持更多新生神经元的产生。该研究从能量消耗的角度，系统地给出了一个抑制调控神经网络信号活动率，并进而调控齿状回神经网络能耗的新颖机制，对理解成年动物海马齿状回环路招募不同数量新生神经元表征自然环境刺激的背后机理给出了合理解释。
图1，动物在丰富环境探索时海马齿状回神经元的活动水平
为了回答动物在丰富环境中探索时，抑制性神经元为何会增加发放活动。研究团队做了代谢组学和脂类组学分析，发现处于丰富环境的海马其脂类相关的代谢具有明显的变化，尤其是鞘氨醇相关的代谢产物，如S1P显著地增高了。结合光控S1P，免疫组化以及脑片膜片钳记录发现，S1P-S1PR2 信号通路的激活可特异性的增加抑制性神经元的发放频率。随后，敲除海马齿状回的S1PR2可有效的抑制丰富环境探索诱发的抑制性神经元发放的增强，从而进一步证实S1P-S1PR2 信号通路的介导了丰富环境诱发的神经网络活动的变化，进而抑制了丰富环境探索这一行为活动介导的神经元发生增强（图2）。
图2， 敲除S1PR2抑制丰富环境探索所介导的神经网络兴奋抑制平衡改变，从而阻断探索行为对神经元发生的调控。
该研究揭示了一个新的动物行为刺激如何通过脂类代谢途径调控神经网络活动进而调控成年动物的新生神经元数量的能量调控机制。
美国纽约州立大学石溪分校的葛少宇、熊巧婕教授和复旦大学于玉国教授是本文的共同通讯作者，博士后王新星是论文第一作者。
原文链接： https://www.pnas.org/content/early/2020/09/23/2006138117