细胞的天然免疫反应是抵御病毒入侵的第一道防线。在这一过程中，细胞质中的模式识别受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs）通过识别病毒相关分子模式(Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMP)，触发信号级联反应，最终启动I型干扰素(IFN-I)和炎症因子等关键抗病毒基因的表达。作为免疫反应的起点，PRRs的表达和激活必须受到精准调控，以确保有效清除病毒的同时避免过度免疫病理损伤。目前的研究多聚焦于细胞质中翻译后修饰对受体活性的调控，而对其表达调控因子及机制的认识尚不充分。
2025年7月24日，复旦大学王纲教授团队在PLOS Biology 期刊在线发表了题为 “MED23 dampens antiviral innate immunity by restricting RIG-I expression”的研究论文。该研究通过系统的体内外实验，首次揭示了转录中介体复合物（Mediator）亚基MED23在抗病毒天然免疫应答中的关键负调控作用，其机制在于通过与转录因子FOXO3协作，抑制关键模式识别受体RIG-I的基因表达。
转录中介体是细胞核内连接转录因子、基础转录机器和RNA聚合酶II（Pol II）的多亚基复合物，作为基因转录的关键辅因子，它能感知并整合环境与发育信号，精密调控基因表达。不同Mediator亚基通过与特定转录因子结合，参与多种生物学过程。王纲团队前期工作表明，MED23在小鼠肝脏中抑制趋化因子转录以减轻肝纤维化（PLOS Biol, 2019），并且MED23在T细胞激活和抗肿瘤免疫中发挥重要作用（Nat Comm, 2014）。然而，MED23是否参与抗病毒天然免疫调控尚不清楚。
该研究发现，在多种细胞系中敲除MED23后，细胞在RNA病毒水泡性口炎病毒（VSV）感染或病毒dsRNA模拟物poly(I:C)刺激下，下游信号通路关键激酶TBK1和转录因子IRF3的磷酸化水平升高，I型干扰素和炎症因子的表达显著增强，从而抑制VSV病毒的复制。在敲除细胞中重新回补MED23蛋白则能逆转上述增强的抗病毒反应。为了验证其生理功能，研究者构建了巨噬细胞特异性敲除MED23的小鼠模型。感染VSV后，MED23敲除小鼠的原代巨噬细胞IFN-I信号反应增强，肺脏和脾脏的抗病毒炎症反应更为显著，病毒复制水平明显降低，肺组织损伤也得到减轻。这证实了MED23在小鼠巨噬细胞介导的抗病毒免疫应答中扮演关键的“刹车”角色。对敲除MED23的小鼠原代巨噬细胞和小鼠胚胎成纤维细胞进行的转录组分析进一步显示，MED23缺失显著上调了IFN-I下游的干扰素刺激基因（ISGs）的表达，且这些变化与抗病毒相关信号通路的激活呈正相关。进一步探究其分子机制发现，MED23通过与转录抑制因子FOXO3相互作用，共同结合在RIG-I基因的启动子区域，抑制RIG-I的转录表达。敲除MED23显著削弱了FOXO3在RIG-I启动子上的结合能力，从而解除了对RIG-I基因表达的抑制。
该研究阐明了MED23-FOXO3转录调控轴通过抑制RIG-I基因表达来负向调控抗病毒天然免疫反应的分子机制，极大地丰富了RIG-I信号通路的调控网络，揭示了核内转录调控机器在抗病毒免疫源头——模式识别受体表达层面的关键调控作用。研究不仅深化了对宿主抗病毒防御与免疫平衡调控机制的理解，也为未来开发靶向MED23-FOXO3-RIG-I调控轴的新型广谱抗病毒策略提供了新的理论见解和潜在干预靶点。
复旦大学生命科学学院博士生熊德飞为该论文的第一作者，复旦大学王纲教授为通讯作者。该工作得到了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心侯法建研究员、王红艳研究员的大力支持。
原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003294