生酮饮食（KD）是一种极低碳水化合物、高脂肪和适量蛋白质占比的特殊配方饮食。KD能够在短期内降低体重和血糖水平，是肥胖管理中的一种饮食选择。然而，KD抗肥胖和调控能量平衡的分子机制十分复杂，至今仍不明确。
2024年6月27日，复旦大学生命科学学院洪尚宇研究团队和郑琰研究团队联合在Nature Metabolism期刊上发表了题为Ketogenic diet-induced bile acids protect against obesity through reduced calorie absorption的研究论文，揭示了生酮饮食通过诱导肠道微生物和特异性胆汁酸变化，减少肠道脂质吸收抵抗肥胖的分子机制。该研究发现肠道微生物依赖性的牛磺脱氧胆酸（TDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）是生酮饮食发挥抗肥胖作用的关键小分子代谢物，肠道碳酸酐酶1（Car1）是介导肠道脂质吸收的关键靶点。研究成果为肥胖及其并发症的治疗提供了潜在的新靶点和候选药物。
既往研究表明，肠道菌群和代谢物可能与KD诱导的代谢变化相关，但尚未确定能够介导KD抗肥胖的单一肠道微生物或次级代谢产物。在这项研究中，研究人员首先对KD诱导的肠道微生物及其代谢物变化与介导的体重减轻之间是否存在因果关系进行了深入探究，运用广谱靶向代谢组学检测技术、鸟枪法宏基因组测序技术、肠道转录组测序技术并结合代谢物回补、抗生素干预、微生物移植、BODIPY荧光探针标记等体内外实验，发现受肠道微生物调控的特异性胆汁酸TDCA和TUDCA是KD发挥抗肥胖作用的关键小分子代谢物。机制上，KD通过降低编码胆盐水解酶（BSH）的肠道微生物丰度（如Lactobacillus murinus ASF361），导致TDCA和TUDCA的解偶联减少和循环水平增加。TDCA和TUDCA进一步通过抑制肠道碳酸酐酶1（Car1）的表达，降低肠道对膳食脂质的吸收来减轻体重。
此外，研究人员在多种肥胖和糖尿病小鼠模型中对TDCA和TUDCA的抗肥胖效果和初步安全性进行了测试，结果表明口服TDCA和TUDCA能够显著降低肥胖和糖尿病小鼠的体重和空腹血糖水平，且无明显副作用。进一步的，在自然人群观察性研究和低碳水化合物生酮饮食干预性研究中，研究人员也发现了类似的胆汁酸、肠道微生物BSH和代谢指标之间的关联，并鉴定到19个与肥胖相关且广泛存在的人体肠道微生物编码的BSH基因，为其临床应用奠定了理论基础。
总的来说，本研究揭示了KD通过诱导肠道微生物和胆汁酸池变化，减少肠道脂质吸收抵抗肥胖的分子机制。这些发现不仅为我们理解KD的抗肥胖效应提供了新视角，也为肥胖及其并发症的治疗提供了潜在的新靶点和候选药物。
图：KD通过肠道微生物依赖性TDCA和TUDCA抗肥胖的分子机制示意图
复旦大学生命科学学院洪尚宇研究员和郑琰研究员为共同通讯作者。复旦大学生命科学学院博士生李潇（现为复旦大学人类表型组研究院博士后）、硕士生杨洁和博士生周小锋为本文的共同第一作者。此外，该研究得到了复旦大学金力校长、唐惠儒教授、孙亮研究员和中国科学院上海营养与健康研究所林旭研究员、李亦学研究员等人的支持与帮助。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s42255-024-01072-1