姓名：汤亚杰
职称：教授
职务：生物技术学院执行院长
电子邮箱：yajietang@fudan.edu.cn
办公地点：复旦大学江湾校区生命科学学院C313室
研究方向：天然药物生物智造
自2005年独立工作以来，一直致力于“天然药物生物智造”领域的教学与科研，建立了天然药物“新分子、新反应、新药物”上下贯通的研究新范式。
1. 新分子
随着人工智能的发展，可依据患者的具体症状从海量化学空间设计药物分子，提高新药创制成功率。针对实体瘤突变谱中突变占比高达80%以上，能诱发胰腺癌、肺癌、结直肠癌等癌症发生发展的重要驱动因子KRAS (Kirsten rat sarcoma virus oncogene homolog)。以中药主药效成分作为天然产物的典型代表，明确其分子结构优化的方向，建立以治疗胰腺癌、胆管癌、肺癌、结直肠癌等临床患者需求和成药性为导向的KRAS靶向药物分子智能设计系统。首次在KRAS蛋白表面发现可调控Switch I构象的新药物结合变构位点，作用该位点后可通过水分子网络诱导Switch I构象失活，使KRAS长期保持GTP结合状态，从而抑制肿瘤细胞增殖，而目前已报道的所有KRAS抑制剂均靶向Switch II位点。据此，开发了较上市药物具有更好成药性和填补KRAS突变肿瘤靶向药物临床空白的系列候选药物。该类候选药物对KRAS突变的胰腺癌、肺癌、结直肠癌细胞及类器官的体外增殖抑制活性达到纳摩尔量级，而上市四款药物Sotorasib、Adagrasib、Fulzerasib和Garsorasib仅能治疗KRASG12C突变型肿瘤。药理试验结果表明，该类候选药物除靶向KRAS外，还能结合微管蛋白，协同抑制肿瘤细胞分裂。双靶点策略提高了抗肿瘤活性，克服单靶点药物耐药性，同时发挥免疫激活和调节作用，重塑肿瘤免疫微环境增强抗肿瘤活性，有望填补全球KRAS多种突变体靶向药物领域空白。
2. 新反应
建立了人工产物合成途径的智能设计系统，构建了C-S键、C-NH键、C-O键合成反应的人工合成途径：(1) 美国FDA批准药物中，含硫药物约占24%，其中含C-S键药物达80%。目前以亲核取代和自由基为代表的经典化学法和以过渡金属催化为主的现代催化策略构筑C-S键都存在立体选择性控制难、副反应频发的瓶颈。因此，研究C-S键构筑的新方法一直是合成科学领域的重点与难点。针对复杂稠环体系C-S键立体选择性构筑的难题，首次发现鬼臼属植物内生真菌可精准构筑立体选择性C-S键实现鬼臼毒素复杂稠环骨架与非天然硫供体选择性偶联，克服了传统化学合成立体选择性调控难与现有生物法构筑底物适应性受限的双重挑战。相较于天然产物C-S键合成机制的解析，真正意义上通过生物法引入非天然硫供体实现了C-S键不对称构筑，促进了手性含硫药物的开发。(2) FDA批准的药物中，90% 含有C-NH键，其中40% 为手性C-NH键。制药领域大约每六个反应就有一个涉及到C-NH键的构筑，其中约四分之一的C-NH键是通过不对称氢化实现，2001年Knowls和Noyori因其在该领域的巨大贡献而被授予诺贝尔化学奖。但是目前用于不对称氢化的催化剂基本上都是基于铑、钌、钯等贵金属，高毒性和高成本限制了其应用，因此亟需开发绿色构筑C-NH键方法。针对复杂稠环体系C-NH键立体选择性构筑难的瓶颈，首次通过糖基转移酶催化实现了复杂C-NH键的不对称构筑，突破了糖基转移酶仅能催化糖苷键形成的传统酶学范式，跳出了转“糖”束缚，实现了糖基转移酶功能从“糖基转移”向“芳基转移”的跃迁，开辟了利用糖基转移酶制造非天然手性胺的新方向。(3) C-O键广泛存在于生物活性分子中，如何高效构建不对称的C-O键一直备受关注。针对分子结构复杂的C-O键糖基取代鬼臼类候选药物，建立了“酶—化学—化学”3步合成4'-去甲基表鬼臼毒素-β-D-葡萄糖甙，总产率由5步化学法合成的5%提升至53%。
3. 新药物
挖掘到具有I类新药开发前景的系列类抗肿瘤候选药物：(1) 细胞毒药物具有抑制细胞增殖并诱导死亡的功效，曾是肿瘤化疗的首选药物。然而，细胞毒药物对肿瘤组织和正常组织均有毒性，导致临床中常发生药物不良反应或诱发药源性疾病。近年来，肿瘤化疗首选药物已从广谱细胞毒药物转变为靶向性药物。将细胞毒类天然药物改造为靶向KRAS的候选药物KTP-1。有效性：该候选药物对KRASG12C、G12D、G12V、G13D、Q61H、D173等突变型胰腺癌细胞的增殖抑制活性达纳摩尔级。在胰腺癌患者来源类器官模型中，KTP-1对KRAS G12D、G12V、D173C、Q61H等突变同样表现出优异疗效，显示广谱抗KRAS突变活性。KRAS G12D、G12V小鼠胰腺癌异种移植模型的体内评价表明，KTP-1KTP-1在低剂量20 mg/kg达到70%肿瘤抑制达。安全性及药代动力学：从脏器指数、肝脏/肾脏/血液等生化指标中，未观察到明显脏器毒副作用，动物体内整体安全性高。药代动力学研究显示，KTP-1血浆结合率为98%，体内半衰期超过3小时，优于上市KRAS靶向药物Sotorasib、Adagrasib的0.5-2小时。KTP-1在人源和鼠源的肝微粒体中代谢稳定性好(半衰期大于1小时)。克服耐药性：KTP-1对Sotorasib、Adagrasib、MRTX1133耐药的细胞株中仍保持纳摩尔级活性，有望解决临床上KRAS靶向药物产生的耐药性问题。肿瘤微环境免疫重塑调节作用：KTP-1激活I型干扰素(IFNs)表达，解除肿瘤微环境免疫抑制，促进CD4+/CD8+等T细胞浸润，实现“肿瘤抑制+免疫激活”双重疗效。(2) 肝癌具有发病率高、生存率低等特点，我国每年肝癌新发病例和死亡病例占全球近50%。目前，中晚期肝癌治疗仍以化疗为主，但毒副作用强、疗效弱。成功挖掘到特异性阻断肝癌代谢的鬼臼类候选药物，有望开发为高效低毒的抗肝癌I类新药；(3) 1986年美国FDA批准的鬼臼类药物“替尼泊苷”用于治疗恶性淋巴瘤，但存在严重的贫血、骨髓抑制、消化系统损伤等毒副作用，导致该药逐渐退市。将低毒性药效团引入濒临退市的替尼泊苷分子结构中，挖掘到DNA毒性显著降低的候选药物，有望为降低靶向拓扑异构酶II药物的DNA毒性提供普适性的方法。
“天然药物生物智造”研究新范式预期可为天然产物“出新率低、成药性差、合成效率低”研究瓶颈的突破提供解决方案，革新天然药物研发范式，将传统天然药物研发的高风险和长周期转化为人工智能辅助的新药发现与高效制造的主动创新，推动天然产物生物“制药”到“智药”的转变。
个人简介：
2005年从MIT学成回国，汤亚杰教授现任复旦大学生物技术学院执行院长，生命科学学院特聘教授、博导，国家重点研发计划“合成生物学”重点专项首席科学家、国家重点研发计划“绿色生物制造”重点专项专家组专家。2009年入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选，2014年入选全国杰出专业技术人才，2014年入选国家“万人计划”科技创新领军人才，2016年获得国家杰出青年科学基金资助，2017年获得中国化工学会候德榜化工科技创新奖。2024年先后当选英国皇家化学学会会士、英国皇家生物学会会士。先后获省部级自然科学和科技进步一等奖4项，应邀出任Spring学术期刊“Bioprocess and Biosystems Engineering”副主编。
授课情况：
合成生物学
招生专业：
生物化学与分子生物学、微生物学、生物与医药
科研项目：
1. 2020.1-2024.12新天然与人工产物的定向挖掘和高效合成的平台技术 国家重点研发计划“合成生物学”重点专项 (2019YFA0905700)
2. 2017.1-2021.12天然产物生物制造 国家杰出青年科学基金 (21625602)
3. 2019.1-2023.12含氮杂环鬼臼类候选药物人工合成途径的体内组装 国家自然科学基金重点项目 (21838002)
获奖情况：
2016 湖北省自然科学一等奖“天然产物生物制造的理论与方法”
2014 湖北省科技进步一等奖“工业微生物发酵关键技术及产业化”
2014 教育部自然科学一等奖“高等真菌和植物的次级代谢物发酵过程调控”
2011 湖北省自然科学二等奖“食用菌液体发酵”
2010上海市自然科学二等奖“生化反应工程调控方法研究”
2004 教育部自然科学一等奖“生物反应器细胞培养工程研究”
代表性专利：
1. Ya-Jie Tang, Wei Zhao. 4-Sulfur substituted podophyllotoxin derivatives and preparation method thereof and use thereof (US 11,242,354 B2)
2. Ya-Jie Tang, Wei Zhao. 4β-anilino substituted podophyllotoxin derivatives preparation method thereof and use thereof (US 11,319,328 B2)
3. Ya-Jie Tang, Kai-Zhi Jia, Yang-Hua Xu, Quan Zhang, Hong-Mei Li. Methionine lyase encoding gene and biosynthetic method thereof (US 10,308,925 B2)
4. Ya-Jie Tang, Jian-Long Li, Wei Zhao, Hong-Mei Li. Sulfur-substituted podophyllotoxin derivative, synthesis method thereof, and use thereof (US 9,828,386 B2)
5. Ya-Jie Tang, Yong Yang, Wei Zhao, Hong-Mei Li. Anilino podophyllin derivative having antitumor activity, method for preparation thereof, and use thereof (US 9,714,254 B2)
6. Ya-Jie Tang, Wei Zhao. 4′-Demthylepipodophyllotoxin Derivative, Preparation Method and Use Thereof II (US 8,796,279 B2)
7. Ya-Jie Tang. 4′-Demthylepipodophyllotoxin Derivative, Preparation Method and Use Thereof (US 8,569,309 B2)
8. Ya-Jie Tang, Wei Zhao. Sulfur-substituted heterocycles podophyllotoxin derivatives having antitumor activity, method for preparation thereof, and use thereof (EP18857722.5)
9. Ya-Jie Tang, Wei Zhao. 4-硫黄置換ポドフィロトキシン系誘導体、その製造方法及び使用 (特许第7052018号)
10. Ya-Jie Tang, Wei Zhao. Indazole substituted derivative of podophyllotoxin and its preparation method and application (PCT-CN2024-079761)