2024年7月16日，国际知名学术期刊 Molecular Biology and Evolution在线发表了复旦大学徐书华团队题为“Adaptive evolution of two distinct adaptive haplotypes of Neanderthal origin at the immunoglobulin heavy-chain locus in East Asian and European populations”的研究论文。该研究深入分析了全球各地的现代人全基因组测序数据，在欧洲人群、东亚人群14号染色体14q32.33编码免疫球蛋白重链恒定区域内分别发现一种受正向自然选择的独特单倍型。该研究进一步构建了欧亚人群中不同适应性单倍型的演化模型，并探讨了这些单倍型对现代人疫苗接种效果以及免疫类疾病易感性的潜在影响。该项工作阐明了免疫球蛋白重链恒定区的适应性演化以及趋同演化机制，不仅为理解人类免疫系统的多样性和复杂性提供了新的视角，而且为进一步研究不同族群个体的免疫反应差异提供了群体遗传和进化生物学线索和理论指导。
免疫球蛋白（又称抗体）是机体在受到抗原（如病原体）刺激后产生的一种蛋白质，主要功能是与抗原发生免疫反应，形成抗原-抗体复合物，从而阻断病原体对机体的潜在危害。所有的免疫球蛋白的基本结构都由两条完全相同的重链以及两条完全相同的轻链构成。其中编码人类免疫球蛋白重链的基因都位于14号染色体14q32.33区域。
该研究首先基于全球人群的全基因组数据进行了系统深入分析，发现在免疫球蛋白重链恒定区的基因区域内，欧洲人群、东亚人群中均存在一种受到强烈正向自然选择的适应性单倍型；进一步整合远古人类（尼安德特人、丹尼索瓦人）的全基因组测序数据，通过构建系统发生树以及单倍型网络分析，发现欧洲人群与东亚人群中的这些适应性单倍型实际上源自于不同的尼安德特人群体（图1）。
图1 欧洲人群、东亚人群中的适应性单倍型源自于不同的尼安德特人群体
该研究进一步鉴定了东亚人群中的适应性遗传渗入单倍型。有趣的是，先前多项基于大规模汉族人群基因组测序数据的研究中均报道此单倍型在南北汉族中差异最为显著。不同于以往仅聚焦于汉族内部差异并推测自然选择在南方汉族中发生，该研究通过整合更广泛且更具有代表性的东亚人群基因组测序数据，发现该适应性单倍型在东亚地区南方少数民族（如傣族）中的频率更高，接近100%，表明适应性单倍型在这些人群中受到正向自然选择比南方汉族更显著。此单倍型的频率从东亚南部到北部逐渐降低，在蒙古族中仅为~13%。此外，该单倍型的频率与东亚南方人群的祖源比例成正相关,即南方祖源的比例越高，适应性单倍型的频率也越高。这一结果提示，正向自然选择更有可能是发生在东亚南方人群的共同祖先人群中，而非先前推测的独立发生在南方汉族中（图2）。
图2 适应性单倍型在东亚南部人群和北部人群中呈现出最显著差异
基于上述发现，该研究提出了免疫球蛋白重链恒定区基因的适应性演化模型（图3）：现代人类在走出非洲后，进入欧亚大陆并发生人群分化。随后，欧洲人群、东亚人群的祖先分别与不同的尼安德特人群体发生了遗传混合，从而将这些适应性单倍型引入现代人的基因组中。在东亚地区，东亚南方祖源人群和北方祖源人群发生分化以后，由于南方独特的自然环境，携带有遗传渗入单倍型的个体获得了生存优势，导致该单倍型在东亚南方人群中的频率迅速上升，几乎到达固定状态。相比之下，在东亚北方祖源人群中，该单倍型并未受到显著的正向自然选择。新石器时期，随着东亚南方人群与北方人群的再次迁徙与混合，形成了当前适应性单倍型的频率分布特征。
图3 免疫球蛋白重链恒定区基因区域在欧亚人群中的演化模型
值得注意的是，来自尼安德特人遗传渗入的 rs117518546-T等位基因，在东亚南方人群中作为优势等位基因受到正向自然选择。一项针对接种季节性流感疫苗的健康志愿者队列的研究显示，携带此等位基因的个体，其流感病毒特异性的IgG1抗体的应答水平显著高于非携带者。该等位基因同时也是东亚人群特异性的系统性红斑狼疮的风险等位基因。这提示受到自然选择的等位基因可以增强机体的免疫反应，协助机体抵御病原体入侵，另一方面在免疫系统异常的情况下，会提高罹患系统性红斑狼疮的风险。该等位基因在东亚人群中广泛存在，在欧美人群中缺失，提示不同人群的免疫反应存在差异。
该研究通过群体遗传学研究，鉴定了欧洲人群、东亚人群中的适应性进化单倍型，并且发现该单倍型源自尼安德特人或与尼安德特人类似的远古人类；进一步构建了免疫球蛋白重链恒定区基因的适应性演化模型，并结合免疫学研究成果，探讨了这些适应性单倍型对现代人免疫系统产生的影响，拓展了对人群自然演化以及表型多样性产生机制，以及疾病易感性遗传基础的理解。
中国科学院上海营养与健康研究所博士后马西献，复旦大学陆艳副教授是该论文的共同第一作者，复旦大学徐书华教授以及陆艳副教授是该论文的共同通讯作者。相关工作得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金等项目的资助。该项研究所涉及的数据均属既往公开数据。
论文链接：https://academic.oup.com/mbe/advance-article/doi/10.1093/molbev/msae147/7714043?utm_source=advanceaccess&utm_campaign=mbe&utm_medium=email