2024年10月15日，复旦大学徐书华团队在Science Bulletin发表了题为“DNA methylation and genetic regulation in natural populations of East Asian and mixed Eurasian ancestry”的研究论文，构建了新疆维吾尔族和汉族外周血DNA甲基化图谱及调控模型，并揭示了族群间DNAm多样性的分布规律及其遗传基础。
DNA甲基化（DNAm）是一种相对稳定遗传的表观遗传修饰，在复杂性状或疾病中发挥重要作用。然而，自然人群中的DNAm多样性及其分布模式缺乏充分的研究，尤其尚不明了的是基因交流导致的复杂遗传背景究竟对DNAm模式产生何种及多大程度的影响。
该研究以东西方基因交流的典型代表人群——新疆维吾尔族和东方祖源的典型代表人群——汉族为研究对象，充分借助和发挥维吾尔族人群的遗传融合多样性优势：（1）作为东西方祖源最接近1:1的典型自然混合人群，在群体和个体水平富集东西方人群差异化的遗传变异；（2）相比于西方研究较多的自然混合人群——非裔美国人，维吾尔族遗传融合历史更悠久，在个体和基因水平分布更均匀的东西方来源的DNA片段；（3）同一个体和同一基因较大概率同时携带东西方来源DNA片段，便于解析不同的遗传变异对DNA甲基化或表型的影响。此前，研究团队已经从祖源构成、基因组多样性和遗传融合后的适应性，以及族群表达图谱和性别偏向性表达图谱等多方面对维吾尔族及其祖源代表人群进行了系统解析。该研究中，研究团队则从维吾尔族和汉族的基因型和DNAm图谱、DNA甲基化族群差异以及甲基化数量性状（meQTL）等各方面进行了分析。（图1）
图1 研究框架概览
研究团队基于全基因组及DNA甲基化数据分析，构建了汉族和维吾尔族的DNA甲基化图谱；发现族群间DNAm的多样性与遗传多样性及分化程度高度相关，该研究估计遗传变异对DNAm多样性的解释度约为20%。（图2）
图2 DNA甲基化多样性与人群遗传多样性的高度相关性
很多人群都有相对其他族群呈现差异的DNAm模式，新疆维吾尔族也不例外，尤其是鉴于其复杂的遗传融历史及其导致的复杂遗传背景。研究团队鉴定了在汉族和维吾尔族中呈现差异的DNAm位点（DMC）、差异DNAm区域（DMR）和甲基化数量性状位点（meQTL），并发现这些汉维DNA甲基化差异在神经系统、免疫、肾损伤和癌症等疾病易感基因中体现尤为突出。（图3）此外，研究团队以蛋白质相互作用网络为框架，鉴定了汉维差异的表观遗传调控的基因模块或信号通路，并构建了全基因组CpG位点的三分类模型，探究不同DNAm状态在表型多样性和疾病易感差异中潜在的作用。
图3 族群DNA甲基化差异模式
值得注意的事，研究团队发现SEPT8基因的DNAm模式及其潜在遗传调控位点在两族群中的差异最为突出，该基因在神经系统疾病和肾损伤等疾病的发生发展中起重要作用，进一步结合甲基化数量性状（meQTL）分析推测这可能源于遗传融合及后续适应性演化产生的结果和效应。（图4）
图4. 族群DNA甲基化遗传调控模式
此项研究弥补了人们对东亚和欧亚自然混合族群在DNAm水平族群分化程度和模式的认知缺环，并加深了人们对遗传因子与表观遗传相互作用塑造的混合人群基因和表型多样性的理解。
复旦大学生命科学学院博士研究生程爽爽为本文第一作者，复旦大学生命科学学院/人类表型组研究院/中山医院徐书华教授为通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所宁之琳博士，复旦大学陆艳副研究员、硕士生杜宇涵，中科普瑞生物技术有限公司杨晓楠博士、李明辉博士，新疆医科大学第一附属医院迪丽努尔·买买提依明教授（主任医师）等作为论文作者对该工作的开展和完成给予了大力支持并做出重要贡献。该项目获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科委等多项基金的资助；计算分析工作得到复旦大学智算平台（CFFF）的支撑。