复旦大学赵健元团队揭示同型半胱氨酸修饰在糖尿病发生中的病理新机制
同型半胱氨酸（Hcy）虽然不参与蛋白合成，但被日本学者认为是人体健康最重要的指针氨基酸。Hcy是已经确认的“出生缺陷和心脑血管疾病的独立风险因子”，其在其他疾病领域的重要性正在越来越多地被认识。近年来，研究人员发现血浆Hcy水平和糖尿病有着十分密切的联系，超过1/3的2型糖尿病患者伴有高同型半胱氨酸血症，且血浆同型半胱氨酸升高的糖尿病患者的死亡风险显著上升。高同型半胱氨酸血症是2型糖尿病的诱因还是后果却不清楚。
复旦大学生命科学学院赵健元研究员团队的一项研究解释了其中的秘密。他们发现，高水平的Hcy能够通过二硫键自发修饰到胰岛素受体前体蛋白的半胱氨酸位点上，这种翻译后修饰会扰乱胰岛素受体在内质网和高尔基体中的成熟过程，最终导致成熟形式的胰岛素受体蛋白显著减少。胰岛素受体定位在细胞膜上，负责接收胰岛素刺激并承担胰岛素信号传递起始任务，其蛋白量的减少使得胰岛素信号的传递在第一步被直接抑制，从而导致严重的胰岛素抵抗。该团队的进一步研究发现，定位在内质网中的一种名为二硫键异构酶（PDI）的蛋白可以高效去除胰岛素受体上的C-Hcy修饰，这也是首次发现该修饰的去修饰酶。除此之外，在小鼠模型中过表达PDI，可以有效逆转高Hcy诱导的胰岛素抵抗表型，提示内质网中的C-Hcy修饰可能是干预Hcy相关胰岛素抵抗的理想靶点，同时也为2型糖尿病的预防和治疗新方案研发提供了指导。
该成果以“Homocysteine inhibits pro-insulin receptor cleavage and causes insulin resistance via protein cysteine-homocysteinylation”为题发表在2021年10月12日上线的《细胞报道》（Cell Reports）杂志。该研究得到国家自然基金委、科技部和上海市科委等基金的资助。复旦大学生命科学学院为论文第一单位。复旦大学博士研究生张轩为第一作者。复旦大学生命科学学院赵健元研究员为通讯作者。该工作也是赵健元团队及合作者继发现Hcy代谢失调的遗传诱因（Circulation 2012，2017；Cell Research 2013；European Heart Journal 2014），揭示Hcy通过酰胺键修饰蛋白赖氨酸残基而诱发DNA损伤应答失调和氧化应激之后（Cell Reports 2018；EMBO Molecular Medicine 2020）的又一项重要发现，有望为预防和干预Hcy相关疾病提供新视角。
示意图：高水平的Hcy能够修饰到胰岛素受体前体蛋白上，扰乱其在内质网和高尔基体中的成熟过程，最终导致细胞膜上成熟形式的胰岛素受体显著减少。
2021 Zhang et al., Cell Reports-赵健元.pdf