李明清/赵健元/金莉萍合作团队揭示代谢失调致自然流产的新机制及1,6二磷酸果糖在自然流产防治中的价值
自然流产的人群发病率高达10-15%。尽管已知自然流产的各种病因（如染色体、子宫解剖异常、内分泌异常和免疫因素等），然而其潜在机制仍不清楚，临床上仍有较大比例的自然流产的病因仍无法解释。子宫内膜蜕膜化不良被认为是自然流产的一个重要原因。广义的子宫内膜蜕膜化过程还包括巨噬细胞在内的多种免疫细胞的浸润、富集和重分布。然而，目前针对蜕膜化进程中免疫细胞分化的代谢机制及其异常致自然流产的分子机制尚不明确。该研究观察到在雌激素、孕酮和胚胎滋养层细胞的调节下，蜕膜化过程伴随着大量的1,6-二磷酸果糖（FBP）的积累。该过程由果糖-1,6-双磷酸酶1的下调和6-磷酸果糖激酶1的上调所介导。FBP联合丙酮酸激酶在体外以ERK/c-FOS依赖的方式刺激子宫内膜基质细胞分泌IL-27。IL-27诱导蜕膜环氧化酶（COX）-2+M2样巨噬细胞分化，从而在体外和体内利于子宫内膜蜕膜化、滋养细胞侵袭和母胎免疫耐受。过继转输COX-2+巨噬细胞可预防IL-27受体（Il27ra）缺失妊娠小鼠的胎儿丢失。不明原因反复自然流产患者血浆和蜕膜组织中FBP水平较低。补充FBP通过上调IL-27诱导的COX-2+巨噬细胞分化，可显著改善自然流产小鼠胚胎丢失。
1,6-二磷酸果糖是生物体内糖酵解途径的一个重要代谢中间产物，作为一种能量赋活剂，已经广泛用于冠心病心绞痛、急性心肌梗死、心力衰竭和心律失常等的临床辅助治疗。近年也用于高钾血症引致的心肌损伤、急性成人呼吸窘迫综合征、扩张型心肌病、肠道外营养、心脏外科体外循环等作为辅助治疗，均有较好疗效。故这一发现为预防妊娠丢失的潜在治疗策略提供了科学依据，且已获得国家发明专利授权。
该研究揭示了代谢失常引起蜕膜巨噬细胞分化异常致自然流产的新机制，并首次报道了1,6二磷酸果糖在防治自然流产中的价值。2022年2月23日，Science Advances以“Fructose-1,6-biphosphate prevents pregnancy loss by inducing decidual COX-2+ macrophage differentiation”为题发表了该研究成果。复旦大学附属妇产科医院周文洁博士和杨慧丽博士为该文的共同第一作者，复旦大学附属妇产科医院李明清教授、复旦大学生命科学院赵健元教授和同济大学附属第一妇婴保健院金莉萍教授为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金重大研究计划、面上项目、科技部国家重点研发计划等的资助。
2022 Zhou et al., Science Advances-赵健元.pdf