糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病患者最常见的慢性并发症之一，目前临床仍缺乏针对其病理机制的有效治疗药物。轴突变性（Axon Degeneration）是DPN的核心病理特征，而SARM1作为关键的NAD+水解酶，是诱发轴突断裂的“分子开关”。然而，在糖尿病高血糖微环境下，SARM1是如何被精准激活的？这一过程背后的翻译后修饰机制此前尚不明晰。
2026年1月9日，复旦大学余巍课题组在PNAS发表题为“Hyperglycemia Promotes SIRT3-Mediated Deacetylation of SARM1 to Exacerbate Diabetic Peripheral Neuropathy in Mice”的研究论文。该研究首次揭示了高血糖环境下，线粒体去乙酰化酶SIRT3通过去除SARM1 K641位点的乙酰化修饰，从而激活其NADase活性，加剧神经变性的新机制，为DPN的干预提供了潜在的分子靶点。
首先，研究团队首先通过质谱在SARM1蛋白的TIR结构域（邻近NADase催化核心区域）鉴定到关键乙酰化位点-K641。体外生化实验表明模拟乙酰化突变（K641Q）会显著抑制SARM1的酶活；而模拟去乙酰化突变（K641R）则使其维持高酶活。在神经元模型中，高糖刺激会增强SIRT3与SARM1的相互作用，导致SARM1乙酰化水平下降。通过功能回复实验，研究人员发现SIRT3可直接去除K641位点的乙酰化修饰。模拟该位点乙酰化（K641Q）能够显著遏制SARM1诱发的轴突变性，显示出较好的神经保护效应。这表明SARM1的乙酰化水平是调节其“促退行性”功能的重要节制阀。
为了探究其在体内的生理意义，研究团队在Sarm1-/-小鼠的背根神经节（DRG）中回补了SARM1-WT或K641Q突变体。在诱导的2型糖尿病模型中，表达K641Q的小鼠相比WT组，显著改善了感觉功能障碍，减少了表皮内神经纤维丢失，并缓解了神经组织内NAD+、ATP的耗竭及氧化应激水平。随后，研究团队利用Sirt3-/-小鼠进一步证实SIRT3缺失能有效抵御糖尿病带来的神经损伤。然而，在Sirt3缺失背景下回补SARM1-WT会抵消这种保护作用，而回补K641Q则能维持保护效应。这一结果证明了SIRT3介导的SARM1去乙酰化是驱动DPN进展的核心环。
本研究不仅深入阐明了SIRT3-SARM1轴在糖尿病神经损伤中的分子调控逻辑，还鉴定了调控SARM1功能的全新翻译后修饰位点。这一发现提示，开发针对SIRT3-SARM1相互作用的抑制剂，或通过药理手段维持K641位点的乙酰化水平，可能成为治疗糖尿病周围神经病变的新策略。
复旦大学生命科学学院直博生陈春宇为本文第一作者，余巍研究员为本文通讯作者，研究生朱李亮，李雯茜做出重要贡献。该研究得到了复旦大学林金钟教授、北京大学张哲研究员、港中文（深圳）赵永娟教授、中科院上海营养与健康所翟琦巍研究员及复旦大学脑科学研究院韩清见研究员的通力合作与大力支持。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2517110123
