核糖体作为细胞内蛋白质合成的核心机器，其结构和功能的精细调控对维持细胞稳态至关重要。近年来，越来越多的研究表明，核糖体并非“静态工厂”，而是具有高度可塑性的功能性复合体，其组成和修饰状态能动态响应内外环境变化，进而调控特定mRNA的翻译效率。其中，rRNA的2’-O-甲基化（2’-O-methylation, Nm）作为一种保守且高丰度的rRNA（核糖体RNA）修饰，在翻译调控中发挥重要作用。然而，目前对2’-O-甲基化如何被调控，尤其是在癌症中的功能意义，仍知之甚少。
Mediator复合物的经典功能是连接转录因子与RNA聚合酶II的分子桥梁，在转录起始中发挥核心作用。王纲团队此前一系列研究发现Mediator的不同亚基可参与转录的暂停释放、延伸、pre-mRNA剪接、3’端加工等非经典功能。MED19是Mediator复合体头部亚模块的一个蛋白亚基，被报道广泛在多种癌症中高表达并促进癌症的发展，然而其分子调控机理并不清楚。
近日，复旦大学生命科学学院王纲团队在 Nucleic Acids Research杂志在线发表了题为 “Nucleolar MED19 regulates 2 -O-methylation of rRNA in supporting cancer cell growth”的研究论文。该研究首次发现 MED19具有独立于中介体复合物的非经典功能 —— 定位于核仁并调控rRNA的 2'-O -甲基化修饰，通过促进癌基因的IRES（内部核糖体进入位点）介导的翻译，从而促进癌细胞的增殖，促进癌症的发展，这为理解 MED19的促癌机理提供了全新视角。
作者通过序列分析发现，MED19的 C末端含有保守的poly-K（多聚赖氨酸）基序。通过多种实验，作者发现这一特征序列使MED19能够独立于中介体复合物定位于核仁，缺失该基序或突变赖氨酸残基会完全丧失其核仁定位能力。与此同时，作者通过多种类型的生化实验证明poly-K序列具有结合RNA的能力，MED19通过其poly-K序列结合rRNA从而被招募到核仁中。这些发现揭示了MED19两个全新的功能，（1）具有核仁定位的能力，（2）是一个全新的RNA结合蛋白。
进一步研究发现，敲低MED19会导致多个rRNA位点的2’-O-甲基化水平显著下降。机制上，作者发现MED19并不直接催化甲基化反应，而是与负责 rRNA 2'-O-甲基化的 BoxC/D-snoRNP（小核仁核糖核蛋白复合物）相互作用。MED19通过相分离（LLPS）可以与BoxC/D-snoRNP中的催化亚基 FBL形成凝聚体，显著增强 FBL与前体 rRNA的结合效率，从而促进 rRNA的 2'-O -甲基化修饰和 18S rRNA的成熟加工。有趣的是，MED19的这一功能不依赖于中介体复合物的其他亚基，是其独有的非经典功能。
rRNA的 2'-O-甲基化修饰可增强核糖体的 IRES介导翻译活性，而许多癌基因（如 c-Myc、XIAP、CCND1等）的 mRNA 5'非编码区含有 IRES元件，其翻译依赖于该机制。MED19缺失会显著降低这些癌基因的 IRES介导的翻译效率，导致癌蛋白表达减少，但是对不含有IRES元件的管家基因则没有影响。泛癌分析显示，MED19在肝癌、肺癌、胃癌等多种癌症中高表达，且其蛋白表达水平与 c-Myc蛋白丰度正相关，在转录水平上则没有相关性。高表达 MED19的癌症患者预后更差。细胞增殖实验表明，敲低 MED19可显著抑制癌细胞增殖，而回补野生型 MED19则能恢复其促癌活性。
综上，该研究揭示了 MED19的全新非经典功能：作为核仁定位的 RNA结合蛋白，通过促进 rRNA的 2'-O -甲基化修饰增强癌基因的 IRES介导翻译，最终支持癌细胞增殖。这一发现不仅拓展了对转录中介体亚基功能多样性的理解，也建立了转录调控因子与翻译调控之间的全新联系，为开发以 MED19为靶点的癌症治疗提供了可能的策略。
图1. 核仁MED19通过相分离的方式促进FBL催化体系的与pre-rRNA的结合，增强rRNA的2’-O-甲基化并促进含有IRES的mRNA的翻译；同时，促进18S rRNA的成熟并增强整体翻译，最终促进癌细胞的增殖。
王纲实验室长期研究转录中介体的功能与分子机理调控，发现中介体一系列的非经典功能，包括：（1）RNA选择性剪切（Mol Cell, 2012），(2)表观遗传修饰（EMBO J, 2015），(3) DNA损伤修复（Cell Reports, 2017)，以及(4) RNA转录终止（Mol Cell, 2025）。这项研究是继该团队2025年6月在 Molecular Cell报道MED23调控mRNA 3’端加工与转录终止后，再次揭示Mediator复合物特定亚基的非经典功能，进一步拓展了对这一“超级共激活因子”的多功能性的认知。
原文链接：DOI: 10.1093/nar/gkaf1387.