精神压力是诱导心理疾病的重要风险因素，机体对精神压力的应答由神经系统和外周器官协同完成，该过程的失衡可导致心理疾病发生。大量文献表明，精神压力可激活机体免疫系统，压力相关的心理疾病往往伴随过度的免疫激活，因此传统观点认为压力诱导的免疫激活会促进心理疾病的发生发展。但是由于压力诱导的免疫激活在进化中比较保守，其是否也能提高动物应对压力的适应性尚不清楚。
2024年12月6日，复旦大学生命科学学院于肖飞团队在Immunity发表了题目为Elevated IL-22 as a result of stress-induced gut leakage suppresses septal neuron activation to ameliorate anxiety-like behavior的文章，报道了在压力诱导的免疫系统早期激活阶段，肠道中的TH17细胞增多并增加白细胞介素（interleukin）22（IL-22）的产生，IL-22可通过直接抑制脑隔区神经元的激活而降低小鼠的焦虑行为，从而揭示IL-22介导的脑肠轴可减轻精神压力对机体的影响。
团队使用每天30分钟、连续三天的低烈度束缚压力模型来诱导免疫系统的早期激活，发现压力引起的肠道通透性增加可导致IL1β-TH17-IL-22通路激活。为探究IL-22在这一过程中的作用，团队对IL22-/-小鼠、补充IL-22小鼠、Tcrb-/-小鼠（IL-22高表达小鼠）和抗生素处理小鼠及各自对照小鼠进行压力造模，发现IL-22能够显著降低小鼠的压力应激性焦虑行为。
为探究IL-22降低压力应激性焦虑行为的具体机制，团队利用iDISCO技术对小鼠全脑进行神经元激活研究，发现小鼠的应激性焦虑程度与脑隔区神经元的激活呈正相关，IL-22水平与该区域的神经元激活呈负相关；且脑隔区在压力应激后出现了血脑屏障破损和IL-22渗入的情况，因此团队猜测IL-22可能直接调控脑隔区神经元的激活而降低小鼠的压力应激性焦虑行为。为此，团队利用RNAscope和单细胞核RNA-seq确定脑隔区神经元上表达IL-22受体Il22ra1。接着团队利用电生理、RNA-seq及免疫荧光等实验，发现IL-22可通过JAK-STAT3通路直接抑制脑隔区神经元的激活。最后，团队利用AAV特异性敲除脑隔区神经元的Il22ra1，发现敲除组有更严重的压力应激性焦虑行为。
此外，团队对抑郁症患者和健康对照人群的外周血样本进行IL-22水平测定，发现抑郁症患者的IL-22水平显著低于健康对照组，且抑郁等级评分越高的患者、抑郁伴随焦虑症的患者，其外周血中的IL-22水平更低。因此，团队在抑郁小鼠造模过程中外源给予IL-22，发现IL-22可显著降低小鼠的抑郁样行为。
图：IL-1β-TH17-IL-22通路降低机体压力应激性焦虑行为的具体机制
综上，该项研究阐述了在压力引起的免疫激活早期阶段，肠道TH17细胞增加并产生IL-22；IL-22可经破损的血脑屏障进入脑隔区直接抑制神经元激活，进而降低小鼠的压力应激性焦虑行为，从而揭示了压力应激诱导下的免疫激活早期阶段具有以前未被认识到的有益作用，可能是进化过程中机体保留应激性免疫系统激活的原因之一；同时也揭示了免疫系统在抵御精神疾病方面的积极作用。此外，该项工作也探究了IL-22对降低抑郁行为的效应，为利用IL-22治疗压力相关精神疾病提供新的思路。
复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室于肖飞青年研究员为最后通讯作者，重庆医科大学周新雨教授和霍华德•休斯医学研究所Anoj Ilanges教授为共同通讯作者。复旦大学生命科学学院博士生夏梦雨、博士后（现为上海大学生命科学学院副教授）卢俊梅、硕士生兰甲宾为本文共同第一作者。该项工作也受到复旦大学鲁伯埙教授和上海科技大学沈伟教授的大力支持，并受到国家重点研发计划、基金委面上项目、上海市市级科技重大专项（表型组）等项目资助。
于肖飞课题组长期关注肠道中继的生理调控，主要研究屏障免疫应答对远端器官和机体的调控效应，欢迎对免疫学或神经生物学有研究兴趣和基础的博士后和研究生加入。实验室详情请见www.xyulab.org.
原文：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.11.008