Nat Chem Biol | 鲁伯埙组发现过长CAG重复RNA相分离及相变影响细胞全局翻译

发布时间:2023-08-19浏览次数:488

  混合均匀的液体中,高分子聚合物可由于分子间的相互作用在溶液中通过相分离产生液滴。近年来研究发现,生物大分字也会由于类似的分子间的相互作用相分离,在溶液中或细胞生理环境下产生凝聚体(condensates),这一过程也被称为生物大分子的液液相分离(Liquid-Liquid Phase SeparationLLPS)。而液液相分离产生的液滴可能从液态相转变为固态相或近似于固态的胶体相,这一过程也被称为生物大分子的相变(PT)。科学家已发现相分离与相变过程参与控制了多种重要的细胞生理功能,其异常也可造成多种严重疾病,例如神经退行性疾病。但过去十余年间的绝大部分生物大分子液液相分离和相变研究集中在蛋白质,而RNA等其它生物大分子往往被作为“配角”,研究其对蛋白质的LLPSPT的调控作用。但作为可以形成众多氢键且大小甚至大于蛋白质的生物大分子,RNA分子本身作为“主角”的相分离及相变极少被研究。

2017Ron Vale等发现了包含特定的重复序列(例如CAG重复)且重复数超过一定阈值的RNA会在体外独立产生胶体化的凝聚体而无需任何蛋白参与,提示特定类型的RNA本身可能相分离和相变,被称为RNA胶体化。但是,该过程在细胞内是否发生,其对细胞功能可能的影响依然完全未知。部分原因可能是因为在细胞内特别是细胞质中,很难观察到与体外一样的胶体化的相分离凝聚体。

2023817日,复旦大学鲁伯埙课题组同合作者英国普利茅斯大学罗寿青、清华大学李丕龙等在Nature Chemical Biology杂志上发表题为Gelation of cytoplasmic expanded CAG RNA repeats suppresses global protein synthesis的文章,证实了包含过长CAG重复序列的RNA在细胞质内的胶体化,并发现该胶体化过程可通过“囚禁”重要的翻译延伸因子eEF2从而导致细胞全局蛋白质合成速度的下降。研究进一步在动物实验中提示含过长CAG重复序列RNA的胶体化可能导致神经退行性疾病相关的表型及神经电生理变化。

该研究不仅揭示了细胞内RNA相分离与相变的重要功能,也为CAG重复序列扩增相关的神经退行性疾病的发病机制提供了全新视角。


该论文的第一单位及最后通讯单位为复旦大学,最后通讯作者为鲁伯埙研究员。合作者英国普利茅斯大学罗寿青为论文的共同通讯作者。Nature Chemical Biology同期配发了“News and Views”专文评述(“RNA repeats stall translation”)。