2025年2月10日，复旦大学樊少华研究员及金力院士团队、华东师范大学关玉婷研究员团队、美国贝勒医学院Fritz J Sedlazeck副教授团队联合在《Nature Communications》杂志在线发表了题为 “Long-read sequencing of 945 Han individuals identifies structural variants associated with phenotypic diversity and disease susceptibility” 的研究。这项研究基于945名汉族人的长读长全基因组测序数据，构建了高分辨率的结构变异（Structural variant，SV）图谱，并结合人类表型、多组学数据及小鼠敲除模型，重点关注两个分别位于GSDMD 和WWP2基因座上的SV，并验证了其对人类表型多样性和疾病易感性的影响。
SV是指长度≥50 bp的基因组序列变异类型，包括重复、缺失、插入、倒位和易位。相较于广泛研究的单核苷酸变异（SNP），SV 影响的基因组序列规模（约20 Mb）远大于SNP（约5 Mb）。因此，SV对人类表型多样性和疾病易感性的影响更为显著。近年来，多项研究利用短读长和长读长测序技术系统描绘了全球不同人群的SV 特征，并揭示了其潜在功能。然而，目前的研究缺乏对 SV 功能的实验验证，导致SV的基因型与表型之间的因果关系尚不明确。
该研究共鉴定出汉族人群中的111,288个SV，其中24.56%在先前的研究中未被报道过。为了追溯这些SV的起源，研究团队结合黑猩猩基因组、古人类基因组以及全球现代人类基因组数据进行系统比较以分析SV的分布与起源。2%的 SV 在人类和黑猩猩基因组中共享，表明其起源可追溯至人-猿分化之前；5% 的 SV 为现代人类、尼安德特人和丹尼索瓦人共同携带，提示这些变异可能起源于三者的共同祖先；32% 的 SV 为现代人类所特有；0.1% 的 SV 由尼安德特人或丹尼索瓦人渗入现代人类基因组，可能与史前时期的基因交流有关；20% 的 SV 为汉族人群特有，其中大多数变异在群体中极为罕见（等位基因频率中位数约 0.003），提示其可能为从头突变（图 1）。
图1. 汉族人群SV在黑猩猩、古人类和现代人类基因组中的分布（对应原文Figure 2）
SV的功能研究对于理解基因组变异如何影响人类的表型多样性及疾病易感性至关重要。接下来，研究人员重点对两个SV进行了深入探究。通过基因注释、GO/KEGG富集分析等方法，在免疫通路富集的基因中，发现一个长度约为2.2 Kb、等位基因频率为0.43的缺失。该SV删除了GSDMD最长的转录本（NM_001166237.1）的第一个外显子。进一步结合人类表型数据与多组学数据，利用小鼠敲除模型，研究者证实该SV影响骨密度和顺铂诱导的急性肾损伤表型。进一步分析表明，这一SV可作为快速且经济有效的生物标志物，用于评估顺铂诱导的急性肾损伤风险。此外，基于黑猩猩、古人类及千人基因组计划中的现代人类基因组数据，研究人员推测该缺失可能起源于现代人类和古人类的共同祖先。
此外，本研究中95%的SV位于非编码区，而这些区域富含功能性调控元件，研究人员进一步探讨了非编码区SV的潜在功能，并重点关注了一个等位基因频率为0.28 的复杂SV，该SV由 229 bp 的插入和 354 bp 的缺失组成，位于WWP2基因（NM_001270454.2）的内含子区。采用与GSDMD基因座SV相似的功能研究策略，研究人员最终证实该SV影响了人类的身高、体脂肪、颅面部多态性及免疫反应，并推测该变异可能起源于现代人类的共同祖先。
图2. SV功能验证示意图
综上所述，研究人员基于长读长测序数据，构建了945名汉族人的SV图谱，并对SV的来源及基本特征进行了全面表征。通过基因注释、富集分析方法，结合人类表型、多组学数据和小鼠敲除模型，研究者证实了具有不同起源的GSDMD 和WWP2基因座的SV对人类表型多样性和疾病易感性的重要影响。对这两个SV的表型效应和进化起源的认识，帮助我们更深入地理解人类在全球迁徙过程中的基因组多样性和局部适应性。重建这一复杂的历史不仅对理解疾病的地理差异至关重要，同时为肾损伤相关的个性化医疗提供了潜在靶点和理论依据。
复旦大学樊少华研究员、华东师范大学关玉婷研究员、复旦大学金力院士、美国贝勒医学院Fritz J Sedlazeck副教授为该论文的共同通讯作者，复旦大学博士毕业生龚娇、博士研究生孙蕙茹、华东师范大学硕士研究生汪开元为本论文的共同第一作者。本研究受到国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市科技厅等项目资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56661-9