小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）是恶性程度最高的肺癌亚型，以快速生长、早期转移和极差的生存预后为特征，占肺癌总发病率的15%左右。近70% SCLC患者确诊时已出现远处转移，总体五年生存率不足10%。解析瘤内空间异质性并寻找免疫疗效预测标志物，对于改善SCLC临床生存具有重要意义。
2025年2月20日，我院曹志伟教授团队与复旦附属肿瘤医院陈海泉教授团队联合在《Cancer Cell》杂志在线发表题为”Integrative Spatial Analysis Reveals Tumor Heterogeneity and Immune Colony Niche Related to Clinical-outcomes in Small Cell Lung Cancer”的论文。该研究通过整合空间多组学（CODEX、CosMx）和传统组学技术，系统性构建SCLC空间单细胞图谱，并从细胞互作生态学视角，创新性开发ColonyMap算法，揭示肿瘤内部高度分子异质性，发现与免疫疗效及患者预后密切相关的 “MT2”亚组织结构。
图1: SCLC数据队列、算法示意图及预后相关新型亚组织结构
1. 目前最大SCLC空间组学+10年随访队列
研究者基于165例经手术切除的SCLC组织大样本队列，运用35-plex空间单细胞蛋白组（CODEX）及转录组（CosMx SMI）测序技术，解析超过683万个上皮细胞及249万个间质细胞，全面绘制SCLC肿瘤分子分型及免疫微环境空间图谱。该队列为探索SCLC细胞空间位置、细胞互作、邻域结构及抗肿瘤免疫细胞互作提供了关键数据资源。
2. 基于生态学集落视角的ColonyMap新算法
同种生物形成集落（Colony)的现象在生物界很普遍，集落通过信息交换协调集体行动，共享资源，增强个体的适应性和逆境抵抗力。研究团队受此启发，开发可识别相同细胞类型所组成的空间集落结构算法ColonyMap识别集落及集落之间的互作，可成功识别肿瘤、血管和三级淋巴结构等。
3．利用ColonyMap发现新型亚组织结构MT2
进一步，研究者在SCLC中发现了巨噬细胞、CD8+ T细胞及NKT细胞集落组成的亚组织结构（MT2）其富集程度与SCLC更好的生存预后显著相关，且不受整体免疫浸润影响。进一步通过CosMx技术，发现MT2内部的巨噬细胞呈现抗原呈递功能增强及T细胞激活特征，而T细胞耗竭状态更低，提示MT2结构可能有抗肿瘤免疫功能。
4. MT2丰度助力临床患者分层
利用独立免疫队列进一步探索，研究者发现，由M1-like巨噬细胞所组成的MT2丰度，可有效预测SCLC免疫治疗疗效。MT2可通过多色免疫荧光技术结合计算判别丰度，具备临床潜在应用价值，目前团队基于该成果设计的前瞻性临床试验已在开展中。
综上，该研究不仅构建了新的空间组学数据分析框架，更为后续基于新型生物标志物的SCLC精准治疗策略提供了关键理论依据与数据资源。
论文为我院计算生物学系曹志伟团队与复旦附属肿瘤医院陈海泉团队合作完成，曹志伟教授为论文最后通讯，22级直博生汪峻为论文共同一作。该研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。