新发现 | 复旦大学与同济大学团队合作揭示代谢失调导致复发性流产的分子机制
复发性流产（RSA）是严重威胁生殖健康的妊娠疾病之一，不仅给育龄期女性造成极大的生理和精神创伤，也给家庭和睦与社会稳定带来很大隐患。已知的复发性流产病因多而复杂，如胚胎染色体异常、子宫解剖畸形、感染因素、内分泌失调、免疫因素以及环境因素等，然而，仍有超50%的复发性流产病因未明。随着我国二胎政策落地和三胎政策的开启，深入阐明复发性流产的发病机制并进行早期干预，对于提升女性生殖健康的重要意义日益凸显。
成功妊娠是一个复杂的生理进程，母胎之间存在着精密的交互对话，其中孕早期绒毛滋养细胞的正常侵袭功能是胚胎着床及成功妊娠的关键。近日，一项由复旦大学生命科学学院赵健元研究员团队与同济大学附属第一妇婴保健院（简称：一妇婴）金莉萍教授团队合作完成的研究发现孕早期滋养细胞内琥珀酸代谢状况与复发性流产的发生密切相关，首次从营养代谢视角为阐明复发性流产发生机制提供了新线索。
通过比较自然流产和正常早孕孕妇的滋养细胞代谢谱，研究人员发现，自然流产患者体内滋养细胞的琥珀酸水平显著降低；进一步比较不同孕期的滋养细胞代谢谱，发现滋养细胞内的琥珀酸在孕早期维持较高浓度。这些从临床样本中获得的线索提示，琥珀酸水平对胚胎的成功种植至关重要。在致病分子机制研究中，研究人员发现，琥珀酸代谢关键酶编码基因SDHB在孕早期因启动子区高甲基化而转录沉默，导致SDHB蛋白量降低及其底物琥珀酸的累积，高水平的琥珀酸可抑制细胞羟基化酶PHD的活性，从而激活细胞低氧诱导因子HIF信号，促进滋养细胞的侵袭能力，保障胚胎着床的顺利进行。而在复发性流产患者中，SDHB启动子区甲基化水平大幅下降，导致SDHB蛋白量增高，细胞内琥珀酸水平下降，激活细胞羟基化酶PHD，下调了细胞低氧诱导因子HIF信号，滋养细胞的侵袭能力受到抑制，患者自然流产的风险增加。研究者进一步在多种小鼠模型中证实，孕早期补充琥珀酸可降低流产风险，并发现阿司匹林可以通过抑制琥珀酸脱氢酶而升高琥珀酸浓度，在小鼠流产模型中能有效降低流产率。
该研究揭示了胚胎成功种植的关键代谢因素，为从营养代谢角度理解母胎对话以及复发性流产的发生及预防提供了新视角。2021年6月8日，Nature Communications杂志以“Low chorionic villous succinate accumulation associates with recurrent spontaneous abortion risk”（DOI：10.1038/s41467-021-23827-0.）为题发表了该研究成果。一妇婴王晓辉博士、复旦大学博士后许沙和一妇婴周翔宇副研究员为本文共同第一作者，一妇婴金莉萍教授和复旦大学赵健元研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然基金委、科技部973计划等项目的资助。
论文全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-23827-0