衰老是一个由多层次分子损伤持续积累所驱动的复杂生物学过程，常伴随神经功能下降、组织纤维化以及肝肾等多器官功能衰退，并显著增加代谢性疾病、心血管疾病及神经退行性疾病的发生风险。近年来，热量限制、衰老细胞清除、基因治疗及代谢调节等干预策略不断涌现，但由于衰老涉及多器官、多通路协同失衡，如何实现安全、可控且兼具“预防性拦截”与“治疗性修复”的系统性干预，仍是该领域面临的重要挑战。
近日，复旦大学余巍课题组与林金钟课题组联合在 Protein & Cell 在线发表题为 “mRNA-LNP delivery of individual longevity genes mitigates doxorubicin-induced progeroid phenotypes” 的研究论文。该研究利用mRNA-脂质纳米颗粒（mRNA-LNP）递送技术，分别递送卵泡抑素（FST）、成纤维细胞生长因子21（FGF21）和预防性免疫治疗抗原——小鼠乳腺肿瘤病毒包膜蛋白（MMTV-env）编码mRNA。研究在多柔比星诱导的小鼠早衰模型中建立了两种互补的干预范式，证实不同机制的候选因子均可通过 mRNA-LNP 平台有效缓解早衰相关表型，为利用核酸递送技术开展多器官衰老干预提供了新的实验依据。
在这个标准化的核酸递送平台中，研究团队精心挑选了三种在机制上相互正交（互补）的候选因子：FST和FGF21主要发挥治疗性的稳态修复作用。其中，FST 作为 TGF-β 超家族配体的拮抗蛋白，能够显著减轻组织纤维化并保护神经肌肉功能；FGF21 则作为强效的分泌型代谢调节因子，负责维持糖脂代谢稳态与线粒体应激。与前两者不同，MMTV-env 被定义为一种“预防性免疫治疗抗原”。内源性逆转录病毒（ERVs）的异常激活与慢性炎症及机体衰老密切相关。研究团队提出，通过在损伤发生前预防性递送 MMTV-env，能够激发机体的“主动免疫拦截”（active immune interception）——提前诱导宿主产生特异性体液免疫与瞬时天然抗病毒状态（如 IFN-b的适度上调），从而在后续的多柔比星刺激中阻断内源性逆转录病毒 reactivation 带来的致病性损伤。
为了严格验证这两种不同的干预范式，研究团队开展了精细的体内实验。在多柔比星诱导的小鼠早衰模型中，在损伤确立后治疗性给予 FST或FGF21 mRNA-LNP，或者在多柔比星挑战前预防性给予 MMTV-env mRNA-LNP。结果表明，精心设计的 mRNA-LNP 制剂（粒径 70–80 nm，PDI < 0.05，封装率 > 95%）具备优异的肝肾轴靶向性与器官 clearance（清除）动力学。
生化与行为学检测显示，无论是预防性拦截还是治疗性修复，均能显著改善模型小鼠的周围感觉神经病变（恢复机械敏感性和热痛觉反应）。组织学与分子水平分析进一步证实，干预后肾脏与肝脏的胶原沉积与纤维化显著减轻，核心细胞衰老标志物（SA-b-Gal、p16 及 p21以及细胞内活性氧（ROS）水平明显下降；血清生化指标（如血尿素、BUN、AST 和 ALT）均恢复至接近年轻对照组的水平。这表明，无论是前置性的免疫拦截还是后置性的功能修复，通过 mRNA-LNP 平台均能有效缓解应激驱动的多器官早衰表型。
此外，研究团队还对该策略进行了长达 5 个月的纵向长期安全性和免疫毒性评估。结果显示，经过重复剂量的 mRNA-LNP 注射后，小鼠体内并未出现 IL-6、TNF-a、IL-1b或 IFN-g等关键促炎细胞组织的长期慢性升高，且未触发不良的 chronic SASP（衰老相关分泌表型）级联反应，充分证明了该 mRNA-LNP 递送系统在长周期干预中的优异免疫相容性与系统安全性。在给药方案优化方面，研究还发现单次给药足以实现急性损伤的功能救治，而双针给药则能实现更深层次的细胞衰老分子抑制。
需要指出的是，多柔比星诱导模型主要模拟化疗药物或急性毒性导致的 DNA 损伤与应激样早衰表型，与复杂的自然生理衰老进程仍存在一定差异。因此，相关方案的普适性未来仍需在自然衰老动物（18-24个月龄）中进行进一步的系统性验证。
总的来说，本研究巧妙结合了“预防性主动免疫拦截”与“治疗性组织稳态修复”两种截然不同的策略，建立了一种利用核酸药物改善多器官早衰表型的全新技术路径。mRNA-LNP 平台所具备的无基因组整合风险、表达瞬时性及剂量可调性，使其成为未来开发多基因组合、精准抗衰老干预方案的理想工具。
复旦大学生命科学学院研究生居益帆和张乙宸为论文共同第一作者，余巍教授和林金钟教授为共同通讯作者，研究生赵欣也为本研究做出了重要贡献。
原文链接： https://doi.org/10.1093/procel/pwag044