2025年3 月11日，国际著名学术期刊《美国科学院院刊》（PNAS）在线发表了复旦大学徐书华团队题为“Neanderthal adaptive introgression shaped LCT enhancer region diversity without linking to lactase persistence in East Asian populations”的研究论文。该研究通过对现生人群、古代人群、远古人类基因组数据的计算分析与进化解析，揭示了东亚人群显著不同于此前在欧洲和非洲人群中认定的乳糖耐受遗传基础，发现东亚人群乳糖耐受性的成因可能另有隐情，挑战了乳糖摄入是乳糖酶基因进化原初驱动力的传统认知，提出东亚人群乳糖酶基因区域的多样性塑造反而可能根源于免疫密切相关的环境适应性进化机制。
人类基因组2q21.3基因区域因其展现的强烈正向选择信号而备受关注。该区编码的乳糖酶基因（LCT）负责表达乳糖酶-根皮苷水解酶，此酶在婴儿小肠中催化乳糖分解为葡萄糖和半乳糖以供消化吸收。通常，哺乳动物在断乳后乳糖酶活性会显著下降，但部分人类群体因特定基因变异可在成年后持续表达此酶，这一现象被称之为乳糖酶持久性（lactase persistence，LP）。长期以来，LCT基因表达的乳糖酶持久性被视为乳糖耐受性（Lactose Tolerance, LT）的主要遗传基础，普遍认为与人类驯养动物以及牛奶摄入密切相关，尤其在欧洲和非洲东部/南部人群中被广泛研究，并被视为基因-文化协同进化的经典案例。东亚人群的乳糖耐受性比例在蒙古族、哈萨克族等游牧民族约为20–28%，而在汉族等农耕民族约为3–10%，此前在欧洲和非洲人群中鉴定的乳糖耐受性LCT-13910TT基因型在东亚人群中几乎完全缺失，提示东亚人群的乳糖耐受可能存在独特的遗传基础与分子演化机制。
研究团队首先基于全球现生人群的全基因组测序数据，在东亚人群 2q21.3区域发现一种高频（约25%）单倍型（图1），并且发现这种单倍型与LCT基因的表达以及LCT启动子区域cg20242066位点的甲基化水平有关，与此前报道的影响欧洲人群乳糖耐受性的遗传变异–13910*T （rs4988235）有相似的效应，提示该单倍型可能影响东亚人群的乳糖耐受性。但这种东亚人常见的单倍型在非洲和欧洲人群中完全缺失，进一步表明东亚人群乳糖耐受与欧洲非洲人群存在不同的遗传基础。
图1: 影响乳东亚人群糖耐受性的特异性单倍型群体遗传特征
为追溯单倍型起源，研究团队整合尼安德特人和丹尼索瓦人等远古人类的全基因组测序数据，发现该东亚特异单倍型可能通过远古时期尼安德特人遗传渗入进入现代人基因组，并经历长期正向选择。古代人群的基因组数据显示这种单倍型在约1万年前已经普遍存在，对选择时间的估计也显示，该区域的自然选择约始于1万年前，早于东亚人群开始驯养动物及消费奶制品的时间，暗示牛奶消费引起的乳糖摄入并非东亚人群2q21.3区域适应性演化的初始驱动力(图2)。为探究该区域在东亚地区的选择机制，研究发现该单倍型可以影响2q21.3区域基因（如UBXN4、DARS1）在免疫细胞中的表达，并与白细胞和中性粒细胞计数变化显著相关，研究团队推测免疫相关的环境因素更可能是潜在的自然选择驱动力。
图2:乳糖摄入并非东亚人群特异性单倍型适应性进化的驱动因素
该研究首次揭示2q21.3位点在东亚人群中的适应性演化可能独立于乳制品文化，近期一项迄今为止规模最大的关于欧洲人群乳糖耐受性进化的研究表明，欧洲人群牛奶消费的时间比欧洲人群获得乳糖代谢能力早了几千年，引发人们对2q21.3区域的自然选择是否仅与乳糖耐受相关的争论。该研究对这一争论提出了新的猜想，2q21.3区域的正向自然选择可能存在人群特异性驱动因素，或者欧洲和非洲人群中的自然选择也可能存在尚未揭示的非乳糖耐受相关机制? 无论何种解释，均表明2q21.3区域的全球适应性演化历史比既往认知更为复杂。
中国科学院上海营养与健康研究所马西献博士是该论文的第一作者，复旦大学徐书华教授是该论文的通讯作者，复旦大学陆艳副教授、法国里昂大学/德国马普进化人类学研究所Mark Stoneking教授对论文做出了重要贡献。相关工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、基金委科学中心、上海市科委等项目的资助。该项研究所涉及的数据均属既往公开数据。
论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2404393122